MECANISMO DE ACCION



 Actúa a través de un mecanismo complejo no demasiado bien conocido. Básicamente, bloquea los canales de sodio y de calcio sensibles al voltaje, lo que se asocia a una desincronización de la descarga neural epileptógena, así como a la reducción de la intensidad de ésta. También tiene un efecto modulador sobre la inhibición neural mediada por GABA, aunque no se ha observado un efecto directo de la zonisamida sobre este mecanismo. No obstante, algunos datos parecen sugerir un aumento de los efectos neuroinhibitorios del GABA, bien a través de la potenciación de la unión del GABA a sus receptores neuronales de membrana, bien como consecuencia del aumento de la liberación de GABA a partir del hipocampo.
Igualmente, se ha descrito un débil efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica. Aunque este último efecto no parece colaborar sustancialmente en la acción antiepiléptica, sí podría ser responsable de la aparición de algunos efectos colaterales (reducción de peso y urolitiasis, fundamentalmente). La zonisamida parece desarrollar un significativo efecto neuroprotector en modelos animales experimentales de epilepsia y de isquemia, posiblemente con independencia de sus efectos anticonvulsivantes. Estos efectos han sido atribuidos a la facilitación de la eliminación de radicales libres y, consecuentemente, a la estabilización de las membranas neuronales. También a partir de modelos experimentales animales de dolor neuropático se ha demostrado una cierta actividad analgésica para la zonisamida. Este efecto ya había sido observado con diversos antiepilépticos y probablemente está ligado a una reducción de la hiperexcitabilidad neuronal.
Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las convulsiones que se originan en la corteza.



 FARMACOCINETICA 



- Absorción: se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando la Cmax entre 2 y 5 h. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. La biodisponibilidad es aproximadamente del 100%.
Alimentos: La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque se puede retrasar las Cmáx.
El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis.
- Distribución: se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El Vd es de alrededor de 1,1 - 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones más altas.
- Metabolismo: se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y también por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo.
- Eliminación: El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 h en ausencia de inductores de CYP3A4. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis se elimina sin alterar.
Farmacocinética en situaciones grupos especiales
- Insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min.
- Insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática.
- Ancianos: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y ancianos (65-75 años).
- Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética es similar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal.

Indicaciones

[EPILEPSIA]: indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales, con o sin generalización secundaria.



   POSOLOGIA         (Obs: dosis sugeridas que pueden ser modificadas segun criterio del médico tratante)​



Oral
- Adultos: zonisamida deberá añadirse a una terapia existente y la dosis deberá ajustarse en función del efecto clínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas.
Dosis inicial: 25 mg/12 h. Después de una semana, la dosis podrá aumentarse a 50 mg/12 h y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos de una semana, con incrementos de hasta 100 mg.
En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas.
- Ancianos: Hay que tener cautela al iniciar el tratamiento en los pacientes ancianos ya que existe información limitada sobre su uso en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de zonisamida.
- Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes.
- Insuficiencia renal: Existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y podría ser necesario ajustar la dosis de zonisamida de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min.
- Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de zonisamida.
- Normas para la correcta administración: Durante el ajuste de la dosis se administrará 2 veces al día, posteriormente, 1-2 veces al día. Puede tomar con o sin alimentos.
- Retirada de zonisamida: Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos.



  CONTRAINDICACIONES



Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o [ALERGIA A SULFAMIDAS].

Precauciones

- [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Se han dado casos de exantema grave, incluyendo casos
de síndrome de Stevens-Johnson.
Zonisamida es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se han asociado a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluyendo anemia aplásica.
- Se han comunicado casos aislados de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y estos acontecimientos.
- [CALCULOS RENALES]: Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con zonisamida. Deberá utilizarse zonisamida con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. Zonisamida deberá utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica.
- [PANCREATITIS]: En pacientes que toman Zonisamida y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con zonisamida e iniciar el tratamiento apropiado.
- [MIALGIA], [MIASTENIA]: En pacientes que toman zonisamida y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o convulsiones de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con zonisamida e iniciarse el tratamiento apropiado.
- [PERDIDA DE PESO]: Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes.
Zonisamida podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento.
- [INSUFICIENCIA RENAL]: En ocasiones se ha observado un incremento del 8% sobre los valores normales de creatinina sérica y BUN. Deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica.

Advertencias/consejos



   CONSEJOS AL PACIENTE:


- Advierta a su medico si está embarazada o desea estarlo.
- El medicamento puede tomarse con o sin alimento.
- El paciente se debe poner inmediatamente en contacto con su médico en caso de erupciones cutáneas o empeoramiento de sus crisis.
- Evitése en pacientes alérgicos a las sulfonamidas.
- Puede provocar disminuciones de peso corporal.
- Se aconseja tomar líquidos abundantes durante el tratamiento para evitar el riesgo de cálculos renales.
- Se debe evitar la exposición a temperaturas altas, especialmente los niños ante el riesgo de insolación.
- Este medicamento puede producir somnolencia. No se aconseja la conducción de vehiculos o el manejo de maquinaria peligrosa hasta conocer que este medicamento no le afecta la capacidad de conducción.

   CONSIDERACIONES ESPECIALES:

- Monitorización. realizar controles periódicos de la función renal.
- Hay que considerar la interrupción de zonisamida en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Vigilar a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras reciban zonisamida, con mayor cautela en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos.
- Muy rara vez se han descrito alteraciones hematológicas graves, incluyendo anemia aplásica y agranulocitosis.
- La interrupción del tratamiento en pacientes epiléticos debe realizarse de forma gradual, para reducir el riesgo de convulsiones. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantes una vez logrado el control de las convulsiones con zonisamida en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con zonisamida. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con cautela.
- El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes.
- Hay mayor riesgo de nefrolitiasis si se administra conjuntamente con fármacos inhibidores de la anhidrasa carbónica, como el topiramato.
- Se han comunicado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Mucha precaución cuando se administre junto a fármacos anticolinérgicos.
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento y durante un mes después de interrumpir el tratamiento.
- Ante el riesgo de pérdida de peso durante el tratamiento se debe considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento.

Interacciones

Zonisamida es un inhibidor débil del P450, por lo que es poco probable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por esta vía.
- Inhibidores de la anhidrasa carbónica, topiramato: Posible aumento del riesgo de nefrolitiasis. :
- La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida:
- Fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbita: Los inductores de CYP3A4 tales como pueden reducir los niveles plasmáticos de zonisamida. Es improbable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada zonisamida a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de zonisamida.
- Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de zonisamida y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario.
- Inhibición del CYP3A4 (cimetidina, ketoconazol): no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante sobre la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no afectó la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. NO es preciso modificar la pauta posológica de zonisamida.

Análisis clínicos

- Incremento del 8% sobre los niveles normales de creatinina sérica y BUN.
- Incremento de fosfatasa alcalina (sin significación estadística).
- Incremento de transaminasas e incremento de LDH (<0.1%).
- En algunos pacientes se ha observado hipopotasemia e hipoglucemia.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y efectos teratógénos cardiovasculares, viscerales, esqueléticos y muerte fetal en varias especies animales. No existen datos suficientes sobre la utilización de zonisamida en mujeres embarazadas.
Zonisamida no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta zonisamida, se recomienda una monitorización cuidadosa. El médico deberá asesorar a las mujeres que quieran quedarse embarazadas a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Deberá aconsejarse a las mujeres en edad de riesgo de embarazo que utilicen anticonceptivos durante el tratamiento con zonisamida, y durante un mes después de haber interrumpido el tratamiento. No se deberá interrumpir repentinamente el tratamiento antiepiléptico ya que podría dar lugar a convulsiones intercurrentes que podrían tener consecuencias graves para la madre y el niño.

Lactancia

La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con zonisamida. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe volver a la leche materna hasta un mes después de finalizar la terapia con zonisamida.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Se han comunicado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario.

Ancianos

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes
(edades comprendidas entre 21-40 años) y ancianos (65-75 años) tras la utlización de dosis únicas. Hay que tener cautela al iniciar el tratamiento en los pacientes ancianos ya que existe información limitada sobre su uso en estos pacientes.

Efectos sobre la conducción

Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas.



   REACCIONES ADVERSAS



Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con zonisamida obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las frecuencias son las siguientes: muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%) y muy raras (<0,01%), incluyendo notificaciones aisladas).
- Infecciones e infestaciones: (0,1-1%) [NEUMONIA], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]).
- Sangre y sistema linfático: (<0,01%) [AGRANULOCITOSIS], [ANEMIA APLASICA], [LEUCOCITOSIS], [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], [PANCITOPENIA], [TROMBOPENIA].
- Sistema inmunológico: (1-10%): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]).
- Metabolismo y nutrición: (>10%): [ANOREXIA]. (0.1-1%): [HIPOPOTASEMIA]. (<0.01%): [ACIDOSIS METABOLICA].
- Trastornos psiquiátricos: (>10%): [AGITACION], [IRRITABILIDAD], [CONFUSION], [DEPRESION]. (0.1-1%): [PSICOSIS]). (<0.01%): [ALUCINACIONES], [INSOMNIO], [TENDENCIAS SUICIDAS]).
- Sistema nervioso: (>10%): [ATAXIA], [MAREO], [AMNESIA], [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [SINDROME DEFICITARIO DE LA ATENCION], trastorno del habla, (0.1-1%): [CONVULSIONES]). (<0.01%): [AMNESIA], [COMA], [CONVULSIONES TONICO - CLONICAS], [SINDROME DE LAMBERT-EATON], [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO].
- Trastorno oculares: (>10%): [DIPLOPIA].
- Respiratorio: (<0.01%): [DISNEA], [NEUMONIA POR ASPIRACION].
- Gastrointestinal: (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS]. (0.1-1%): [VOMITOS]. (<0.01%): [PANCREATITIS].
- Hepatobiliar: (0.1-1%): [COLECISTITIS], [COLELITIASIS]. (<0.01%): lesión hepatocelular.
- Piel y tejido subcutáneo: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. SE han descrito casos de [ANHIDROSIS]. (<0.01%): [ERITEMA MULTIFORME], [PRURITO], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON]).
- Musculoesquelético y tejido conjuntivo: (<0.01%): [RABDOMIOLISIS].
- Renal: (0.1-1%): [CALCULOS URINARIOS], [CALCULOS RENALES]. (<0.01%): [HIDRONEFROSIS], [INSUFICIENCIA RENAL].
- General y lugar administración: (1-10%): [GOLPE DE CALOR], especialmente en niños.
- Exploraciones complementarias: (1-10%): [PERDIDA DE PESO]. <0.01%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO].
- Otros: Muy rara (insolación).
Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicar en pacientes con epilepsia que tomaban zonisamida.



Sobredosis



- Síntomas: Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron pronto la emesis o el lavado. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis de zonisamida y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 µg/ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas.
- Tratamiento: Tras sospechar una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada.