MECANISMO DE ACCIÓN      

                

Antiepiléptico, derivado monosacárido sulfamato sustituido. Se han sugerido tres mecanismos por los que el topiramato puede ejercer su acción farmacológica: el topiramato bloquea los canales de sodio reduciendo la frecuencia de generación de los potenciales de acción en neuronas sometidas a despolarización sostenida. Por otra parte, facilita la acción del GABA al incrementar la frecuencia de activación de receptores GABAergicos subtipo GABA(A). Por último, antagoniza, aunque débilmente, la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato del glutamato, sin afectar al receptor NMDA. Es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica, actividad que no contribuye significativamente al efecto terapéutico.



  FARMACOCINETICA        

                       

  Vía oral: Se absorbe de forma rápida y completa, con una biodisponibilidad oral del 80%. La concentración plasmática máxima (Cmax) es de 6.76 mcg/ml (dosis múltiples de 100 mg/12 h), alcanzándose a las 1.5-4 h. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad oral. En pacientes sin afectación renal se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 4-8 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 13-17%, se une considerablemente a eritrocitos. El volumen aparente de distribución (Vd) es de 0.5-0.8 l/kg (el Vd en mujeres es un 50% menor que en varones). Alrededor del 20% se metaboliza en el hígado (hasta el 50% tras tratamiento concomitante con inductores enzimáticos). Se han identificado seis metabolitos, con escasa o nula actividad farmacológica. Se excreta mayoritariamente con la orina, en forma inalterada. El aclaramiento plasmático es de 20-30 ml/min, disminuyendo en insuficiencia renal y/o hepática moderada o grave. Su semivida de eliminación es de 21 h.



  INDICACIONES                       

               

  - EPILEPSIA: está indicado en el tratamiento como monoterapia en pacientes a los que se les ha diagnosticado epilepsia recientemente, incluyendo adultos y niños mayores de 2 años o según indicación clínica.

  CRISIS PARCIALES COMPLEJAS, CONVULSIONES TONICO - CLONICAS, SINDROME DE LENNOX GASTAUT: Está indicado en el tratamiento concomitante en adultos y niños (>ó = 2 años) con crisis epilépticas de inicio parcial, crisis asociadas con el Síndrome de Lennox Gastaut o crisis tónico clónicas generalizadas no controladas con otros fármacos antiepilépticos de primera línea.

  - MIGRAÑA: tratamiento profiláctico de la migraña en aquellos pacientes adultos en los que existe contraindicación o intolerancia a la terapia estándar. No ha sido estudiada la utilidad en el tratamiento agudo de la cefalea migrañosa.



  POSOLOGIA        (OBS: sugeridas y modificadas según criterio del médico tratante)



* Epilepsia:

  a)Tratamiento concomitante:

  Adultos: El inicio del tratamiento deberá comenzar con 25-50 mg, todas las noches durante una semana. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementará la dosis en 25 ó 50 mg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de dosis se irá regulando mediante un seguimiento clínico. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al día.

  Dois mínima eficaz: 200 mg/día. La dosis de mantenimiento es de 200 mg a 400 mg por día, dividida en dos tomas. Algunos pacientes pueden requerir dosis de hasta 1600 mg por día.  

  Niños con una edad mínima de 2 años: 5 a 9 mg/kg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deberá comenzar en función de un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día, todas las noches durante una semana. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementará la dosis de 1 a 3 mg/kg/día (se administrará dividida en dos tomas), el ajuste de la dosis se irá regulando mediante un seguimiento clínico hasta conseguir una respuesta clínica óptima.

  Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas.  

  b) Monoterapia:

  Adultos: comenzar con 25 mg todas las noches durante una semana. Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalos semanales o quincenales en incrementos de 25 ó 50 mg/día, administrada en dos tomas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden emplear incrementos menores o intervalos mayores. La dosis y su ajuste deberán estar regulados mediante un seguimiento clínico.

  La dosis inicial objetivo para la monoterapia de topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg. Estas recomendaciones de dosificación se refieren a todos los adultos incluyendo los ancianos en ausencia de disfunción renal grave.  

  Niños: El tratamiento en niños >11 años se deberá comenzar con dosis de 0,5-1 mg/kg/día todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalos semanales o quincenales en incrementos de 0,5-1 mg/kg/día, administrada en dos tomas. Si el niño es incapaz de tolerar el régimen de ajuste se pueden emplear incrementos menores o intervalos mayores. La dosis y su ajuste deberán estar regulados mediante un seguimiento clínico.

  El rango de dosis inicial objetivo de topiramato en monoterapia, en niños > 11 años es de 3-6mg/kg/día. Dosis de hasta 500 mg/día se han administrado a niños epilépticos con diagnóstico reciente de crisis de inicio parcial.   

  Insuficiencia renal: los pacientes con la función renal alterada pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzar la concentración estable para cada dosis.

  Pacientes dializados: Debido a que topiramato se elimina del plasma durante la sesión de hemodiálisis, durante los días en que esta tenga lugar se debe de administrar una dosis suplementaria de topiramato de aproximadamente la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar en dosis divididas, al principio y una vez terminada la sesión de hemodiálisis. La dosis complementaria puede variar en base a las características del equipo de hemodiálisis utilizado.  

  Insuficiencia hepática: Topiramato debe de administrarse con precaución en aquellos pacientes que sufren insuficiencia hepática.  

  Ancianos: Las dosis recomendadas son aplicables a adultos, incluidos los ancianos siempre que no existan enfermedades renales.   

  * Migraña (profilaxis): 50 mg/12 horas. Se deberá comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante la primera semana. Posteriormente, se aumentará la dosis, a intervalos semanales, en 25 mg/día hasta alcanzar la dosis óptima de 100 mg. Si hubiese problemas de tolerancia con el actual régimen de ajuste, los intervalos de incremento de dosis podrían ampliarse.  

  - Normas para la correcta administración: Tomar independientemente de las comidas (con o fuera de las comidas). Los comprimidos no se deben partir. La formulación en cápsulas es aconsejable para aquellos pacientes que presenta dificultad para tragar los comprimidos, por ejemplo para niños y ancianos. Las cápsulas pueden tragarse enteras o bien pueden abrirse con cuidado y espolvorear su contenido en una pequeña cantidad (una cucharita de café) de comida blanda. Esta mezcla de comida y medicamento debe de tragarse inmediatamente y sin masticar. La mezcla no debe de almacenarse para usos posteriores.

  No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar la terapia. En raras ocasiones, cuando se administra topiramato a pacientes que están en tratamiento con fenitoína puede ser necesario un ajuste de la dosis de fenitoína para conseguir una respuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en una terapia adyuvante con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato.



  INTERACCIONES            

                            

  - Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproico): hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de topiramato, con posible ihibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático. Las concentraciones de fenitoína pueden verse incrementadas y las de valproico disminuidas.

  - Anticonceptivos orales (estrógenos): hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de estrógeno, con riesgo de pérdida de la actividad anticonceptiva.

  - Digoxina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del 12% en el área bajo la curva de digoxina. No se ha establecido el mecansimo.

  - Fármacos que predisponen a la nefrolitaisis: posible aumento de la toxicidad, debido a su efecto inhibidor sobre la anhidrasa carbónica.



   REACCIONES ADVERSAS   

                  

  Aproximadamente el 11% de los pacientes suspendieron el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos, originados en muchos casos por ajuste demasiado rápido de la dosis.

  Las reacciones adversas que se han detectado más frecuentemente, tanto en tratamientos concomitantes con topiramato y otros fármacos antiepilépticos como en monoterapia, han sido trastornos neurológicos y psiquiátricos y la pérdida de peso. Las tasas de incidencia de los efectos adversos fueron similares o menores cuando se administró topiramato en monoterapia, exceptuando las parestesias y la fatiga.

  - Neurológicos y psiquiátricos: Frecuentes ( 1-10%): Somnolencia, mareos, nerviosismo, dolor de cabeza, ataxia, fatiga, trastornos del habla, enlentecimiento psicomotor, dificultades de memoria, parestesias, anorexia, dificultades de concentración y atención, trastornos del estado de ánimo, depresión, confusión, problemas de coordinación, trastornos de la marcha, reacción agresiva, problemas de lenguaje e hipercinesia. Poco Frecuentes ( 0.1-1%): Agitación, problemas cognitivos, labilidad emocional, alucinaciones y apatía.

  - Gastrointestinales: Frecuentes ( 1-10%): Náuseas, dolor abdominal, hipersalivación.

  - Metabólicos y nutricionales: Muy frecuente (>10%): Pérdida de peso dosis dependiente, hasta en el 90%, debido al posible efecto diurético. Raros (<0.1%): acidosis metabólica debida a una disminución de los niveles de bicarbonato sérico.

  - Sanguíneos: Poco Frecuentes (0.1-0.01%): leucopenia.

  - Oculares: Frecuentes (1-10%): Nistagmo, diplopia, visión anormal. Muy Raros (<0.01%): Rara vez, se ha observado miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas notificados han ocurrido durante el primer mes de tratamiento, manifestado por un descenso brusco de la agudeza visual y/o dolor ocular.

  - Generales: Frecuentes (1-10%): Trastornos del gusto, astenia.

  - Genitourinarios: cálculos renales o nefrolitiasis (2%), relacionado con la inhibición de la anhidrasa carbónica.

  - Cardiovasculares: Muy raros (<0.01%): episodios tromboembólicos.

  - Hepatobiliares: Muy raros (0.01%): hepatitis, insuficiencia hepática.

  - Dermatológicas: (<0.1%): oligohidrosis, especialmente en niños.



  ADVERTENCIAS ESPECIALES 

                

  - Se aconseja una hidratación adecuada durante el tratamiento.

  - Disminución media de 4 mmol/l en el nivel de bicarbonato sérico. Muy raramente se ha producido aumento de los valores     delas pruebas de función hepática.

  - La pérdida de peso suele ser frecuente.

  - Si se observa visión borrosa o dolor periorbital, evaluar la conveniencia del tratamiento
    SOBREDOSIS                                        

  Tratamiento: en intoxicación reciente, proceder a lavado gástrico o emesis. El carbón activado no ha sido efectivo "in vitro". Tratamiento de mantenimiento y soporte cuando se considere. La hemodiálisis es eficaz en la eliminación del fármaco, aunque no ha sido necesaria en caso de dosis superiores a 20 g/persona.

   EMBARAZO                                         

  Categoría C de la FDA. Los estudios en animales han registrado desarrollo selectivo de toxicidad, incluyendo teratogenicidad. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

  LACTANCIA                                          

  Se ignora si el topiramato se excreta con la leche materna, no obstante, sí se ha detectado en leche de ratas. Se desconocen las posibles consecuencias en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

  NIÑOS                                                   

. Se ha observado un aumento de la velocidad de eliminación con respecto al adulto, resultando en concentraciones plasmáticas un 30% menores. Uso bajo control medico estricto.

  ANCIANOS                                            

En ensayos clínicos (2% de los pacientes > de 60 años) no se registraron diferencias significativas con respecto a la edad en la efectividad o efectos adversos del topiramato. Tampoco hubo diferencias farmacocinéticas específicas de pacientes ancianos, por lo que en principio, no son necesarios ajustes de dosis. Se recomienda vigilancia clínica estricta ante el riesgo de alteraciones neurológicas



  CONTRAINDICACIONES             

             -

  - Contraindicado en hipersensibilidad al topiramato.

  PRECAUCIONES                                     

- CALCULOS URINARIOS: riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en pacientes con historial de cálculos renales, antecedentes familiares de urolitiasis e hipercalciuria. Se aconseja hidratación adecuada durante el tratamiento.

  - INSUFICIENCIA RENAL: se excreta mayoritariamente con la orina de forma inalterada, por lo que podría incrementarse su toxicidad.

  - DEPRESION: se han comunicado episodios depresivos.

  - ALTERACIONES DE LA CONDUCTA o ALTERACIONES COGNITIVAS.



  EFECTO SOBRE LA CONDUCCION   



-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.