MECANISMO DE ACCIÓN    

                  

Ansiolítico benzodiazepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico.

  Los efectos farmacológicos de midazolam se caracterizan por su rápido inicio y, debido a su metabolización rápida, corta duración.

  Además, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Cuando se administra por vía intramuscular o intravenosa produce una amnesia anterógrada breve (el paciente no recuerda los hechos ocurridos durante la fase de mayor actividad del compuesto).

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  FARMACOCINETICA         

                      

Vía oral, im, iv:

  - Absorción: Su biodisponibilidad es del 90% (im), 40-50% (oral) sufre efecto de primer paso. La absorción es rápida y casi completa (iml). Tmax = 30 minutos (rectal). Tras la administración intramuscular en adultos, el inicio de los efectos sedantes ocurre a los 15 minutos de la inyección, con un máximo de sedación entre los 30 y los 60 minutos posteriores a la misma. En los pacientes pediátricos los efectos sedantes comienzan a los 5 minutos, alcanzándose los niveles máximos entre los 15 y los 30 minutos en función de la dosis administrada. Tras la administración intravenosa, la sedación en pacientes adultos y pediátricos se alcanza entre los 3 y 5 minutos posteriores a la inyección. El inicio de la sedación depende de la dosis total administrada y de la administración concomitante de premedicación a base de narcóticos.

  - Distribución: Su unión a proteínas plasmáticas es del 94-97%.

  - Eliminación: Se metaboliza ampliamente en el hígado, siendo el principal metabolito el 1-hidroxi-midazolam. Se excreta principalmente en orina en forma de metabolitos conjugados, el 2-10% de la dosis oral se excreta con las heces. Su semivida de eliminación es de 90-150 min.



   INDICACIONES     

                                 
Vía oral:.

  - INSOMNIO: tratamiento a corto plazo.

  Vía im:.

  - PREMEDICACION ANTES DE UNA INTERVENCION: sedación antes de intervenciones quirúrgicas, pudiendo combinarse con anticolinérgicos y/o analgésicos.

  - ATARALGESIA: Inducción de la anestesia en niños en combinación con ketamina.

  Vía iv:.

  - SEDACION: antes de interveciones quirúrgicas y SEDACION CONSCIENTE inmediatamente antes de un procedimiento diagnóstico o terapéutico realizado con o sin anestesia locoregional.

  - INDUCCION Y MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA: en combinación con un analgésico.

- ESTADO DE MAL CONVULSIVO

   - SEDACION PROLONGADA EN UCI mediante administración por infusión continua.



  POSOLOGIA           (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía parenteral:.

- Estado de Mal Convulsivo:

    Adultos: bolo de 200 microgramos/kilo seguido de goteo a razón de 0,75 a 11 microgramos/kp/minuto

    Niños  : bolo de 150 microgramos/kp seguido de goteo a razón de 1 a 5 microgramos/kp/minuto

  - Sedación consciente antes de intervenciones quirúrgicas o diagnósticas, iv:

  Adultos: 2,5 mg durante 30 seg inicialmente. La máxima sedación se alcanza de 2-5 min. Repetir la dosis según la respuesta individual en caso necesario. Dosis total media, 3,5-7,5 mg (usualmente 4 mg).

  Ancianos, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas: 1 mg inicalmente. El efecto máximo tarda más en alcanzarse, por lo que la administración adicional se debe regular lenta y cuidadosamente. Dosis usual total, 3,5 mg.

  - Premedicación antes de una intervención, im profunda:

  Adultos: 0,07-0,1 mg/kg de 20-60 min antes de inducir la anestesia (como monofármaco o asociado a anticolinérgicos. Ancianos: 2-3 mg, siempre y cuando no se administren narcóticos conjuntamente (vigilancia en mayores de 70 años por posibilidad de somnolencia excesiva).

  Niños: 0,08-0,2 mg/kg junto con atropina. En niños de 1-15 años, se recomienda 0,08 mg/kg + 0,3 mg/kg atropina, 30-60 min antes de la intervención.

  - Inducción y mantenimiento de la anestesia, iv lenta:

  Adultos; si no hay premedicación, 0,3-0,35 mg/kg durante 20-30 sg inicialmente, aplicando en caso necesario, dosis adicionales del 25% de la inicial hasta completar inducción. Dosis máxima total de 0,6 mg/kg. En caso de premedicación, 0,25 mg/kg durante 20-30 seg, tardando 2 min en actuar.

  Ancianos: si no hay premedicación, 0,3 mg/kg inicialmente, si existe premedicación 0,2 mg/kg.

  Pacientes debilitados: si no hay premedicación, 0,15-0,25 mg/kg inicialmente, en caso de premedicación reducir la dosis. Recomendaciones: Los fámacos utilizados como premedicación se administrarán 1 h antes que la inducción con midazolam (excepto fentanilo (iv) que se administrará 5 min antes). Emplear dosis adicionales de 0,03-0,1 mg/kg por iv o bien utilizar la infusión continua para el mantenimiento de la inconsciencia.

  - Ataralgesia, niños: 0,15-0,20 mg/kg (im) + ketamina (im).

  - Sedación prologanda en unidades de cuidados intensivos (UCI), iv: dosis de saturacion 0,03-0,3 mg/kg y dosis de mantenimiento de 0,03-0,2 mg/kg/h. Reducir la dosis de mantenimiento o bien omitir la de saturación en pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia.

  Vía rectal:.

  - Sedación preoperatoria en niños: 0,3-0,5 mg/kg de 20-30 min antes de inducir anestesia. Administrar la solución de la ampolla con un aplicador plástico fijado al extremo de una jeringa, si el volumen requerido es muy pequeño se puede agregar agua hasta 10 ml.

  Vía oral:.

  - Insomnio: 15 mg/24 h en adultos y 7,5 mg/24 h en ancianos durante 2 semanas como máximo. Administrar antes de acostarse. Utilizar las menores dosis efectivas (riesgo de reacciones adversas en el SNC), ajustando en cada paciente el proceso de reducción gradual. En insuficiencia hepática reducir la dosis.



  INTERACCIONES  

                                      

El midazolam es metabolizado ampliamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismos sistemas enzimáticos. Así, los fármacos que sean capaces de inhibir el metabolismo hepático de midazolam, pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:

  - Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, roxitromicina), nefazodona, indinavir (teóricamente).

  Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:

  - Aminofilina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto de la benzodiazepina, por posible inducción de su metabolismo hepático.

  - Carbamazepina: disminución de los niveles plasmáticos de midazolam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Fentanilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con fenómenos de hipoxemia o apnea, por posible adición de sus efectos sobre el centro respiratorio.

  - Halotano: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de la concentración alveolar de halotano, con posible inhibición de su efecto. No se ha establecido el mecanismo.

  - Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos y biodisponibilidad (90%) de midazolam, con inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina, por potenciación de la depresión del sistema nervioso central y posible inhibición de su metabolismo.

  - Zumo de pomelo: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de midazolam administrado por vía oral, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

   REACCIONES ADVERSAS                     

Los efectos adversos de midazolam son frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de las benzodiazepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afecta principalmente al sistema nervioso central. Los efectos secundarios más frecuentes son depresión respiratoria y apnea, (administración iv), dolor en el punto de inyección (im), hipo, nauseas, vómitos, eritema, cefaleas, somnolencia.

  Tras la administración rectal en niños puede aparecer ligera euforia.



  ADVERTENCIAS ESPECIALES       

          

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca del tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmos musculares). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). No se interrumpirá el tratamiento brúscamente, ni se modificarán las dosis sin consultar con el médico (la interrupción se hará gradualmente 4-8 semanas). Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

  SOBREDOSIS                                        

- Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte. - Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. - Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

   EMBARAZO                                         

  Los estudios sobre ratas y ratones, con dosis parenterales 5-10 veces superiores las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos. El midazolam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. Tampoco se recomienda el uso de midazolam parenteral para procedimientos obstétricos o durante el parto. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

     LACTANCIA                                         

El midazolam se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

  NIÑOS                                                   

  Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. El uso de las formas orales no esta recomendado en niños. La posología de las formas parenterales está establecida en niños; se recomienda supervisión clínica estricta.

  ANCIANOS                                            

  Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción prolongada. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

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  CONTRAINDICACIONES         

                

- ALERGIA A BENZODIAZEPINAS.

  - MIASTENIA GRAVE: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

  - INSUFICIENCIA RESPIRATORIA severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.

  - GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

  - APNEA DEL SUEÑO: puede producirse una exacerbación.

  - INSUFICIENCIA HEPATICA severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

  - INTOXICACION ETILICA AGUDA, COMA o SINCOPE debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

  PRECAUCIONES                                     

- Historial de DROGODEPENDENCIA: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física.

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

  - REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

  - Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

  - DEPENDENCIA: El tratamiento con benzodiazepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

  - Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

  - AMNESIA: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

  - Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

  - PSICOSIS: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

  - Ansiedad asociada a DEPRESION: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

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    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN    

      

   Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tomar bebidas alcohólicas