Levetiracetam

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN  

                    

Antiepiléptico. El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a etil-2oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos existentes.   No se conoce el mecanismo de acción del levetiracetam, pero parece que no está relacionado con el mecanismo de los fármacos actuales. Las experiencias in vitro e in vivo sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia parcial y de generalizada primaria. El metabolito primario es inactivo. En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.



  FARMACOCINETICA         

                      

Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra e ínterindividual. No hay modificación del aclaramiento después de la administración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, tras la administración oral por lo que no se necesita monitorización de sus niveles plasmáticos. - Absorción: se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La Cmax se alcanza a las 1,3 h de su administración. Los niveles plasmáticos estables se obtienen a los 2 días con la pauta de administración de 2 veces al día. La Cmax después de una dosis simple de 1000 mg y de una dosis repetida de 1000 mg/12 h son del 31 y 43 mcg/ml respectivamente. El grado de absorción es dosisindependiente y no está alterada por los alimentos. - Distribución: ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5-0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal. - Biotransformación: levetiracetam no se metaboliza extensamente, siendo la vía metabólica principal (24 % de la dosis) la hidrólisis enzimática del grupo acetamida, no soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático, que da lugar al metabolito primario inactivo, ucb L057. Se identificaron también dos metabolitos minoritarios, uno por la hidroxilación del anillo de la pirrolidona y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona. Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito primario no inhiben las isoformas principales del citocromo P450 hepático humano, glucuronil transferasa y las actividades de la epóxido hidrolasa. Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación del ácido valproico, ni causó inducción enzimática en cultivos de hepatocitos humanos. Por consiguiente, es muy poco probable la interacción de con otras sustancias, o viceversa. - Eliminación: la vida media plasmática en adultos fue de 7 ± 1 h y no varió con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml/min/kg. La ruta mayoritaria de excreción fue por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis (aproximadamente un 93% dentro de las primeras 48 h). La excreción por vía fecal representaba solamente el 0,3% de la dosis. EL aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y de 4,2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular y subsiguiente reabsorción tubular y que el metabolito primario se excreta también por secreción tubular activa en adición a la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina. - Insuficiencia renal: el aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito primario. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento en base al aclaramiento de creatinina. En sujetos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3,1 h durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente. La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 h fue de un 51 %. - Insuficiencia hepática: en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renal concomitante.



  INDICACIONES

                                      

- EPILEPSIA, CRISIS PARCIALES COMPLEJAS, CONVULSIONES PARCIALES SIMPLES: indicado en los pacientes con epilepsia como terapia  en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria.



  POSOLOGIA             (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía oral:

  - Adultos y adolescentes de más de 16 años: dosis inicial de 500 mg/12 h durante 2-4 semanas. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1500 mg/12 h. La modificación de las dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg/12 h cada 2-4 semanas.   

  - Insuficiencia renal: la dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal de la siguiente manera:

  Insuficiencia renal leve (ClCr de 50-79 ml/min), 500-1000 mg/12 h.

  Insuficiencia renal moderada (ClCr de 30-49 ml/min), 250-750/12 h.

  Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min), 250-500/12 h.

  En pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis, 500-1000 mg/24 h. En estos pacientes se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam y después de la diálisis una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.  

  - Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Así, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diario cuando el ClCr es < 70 ml/min.

   - Normas para la correcta administración: los comprimidos se administrarán con una cantidad suficiente de liquido y podrán administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.

   - Niños :  existen estudios farmacocinéticos en niños epilépticos de 6-12 años en los que después de la administración de una dosis simple (20 mg/kg), la vida media de levetiracetam fue ligeramente inferior a la de adultos y el aclaramiento corporal aparente un 30 % más alto.  Las dosis sugeridas son de 10 mgrs/kp/día hasta 40 - 60 mgrs kp/día en dos dosis diarias.



  INTERACCIONES          

                              

  - Probenecid: se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Con todo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos activamente secretados, p. ejem. AINES, sulfonamidas y metotrexato. - Antiepilépticos: los datos disponibles indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam. - Anticonceptivos orales, digoxina, warfarina: dosis diarias de 1000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina., anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam. - Alimentos: el grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente



   REACCIONES ADVERSAS        

             

  Levetiracetam se ha administrado a más de 3000 personas. Un total de 1023 pacientes con epilepsia han participado en los estudios clínicos controlados. Los datos de seguridad agrupados de estos estudios mostraron que el 46,4 % y el 42,2 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas en los grupos de levetiracetam y placebo respectivamente, y que el 2,4 % y el 2,0 % de los pacientes experimentaron efectos adversos graves en los grupos de levetiracetam y placebo respectivamente.

  Las reacciones adversas descritas con más frecuencia son somnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no hay, una relación clara dosis dependiente, pero la incidencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.

  Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia, astenia y mareo.

  - Generales: Muy frecuentes (> 10%): astenia. Comunes (>1% <10%): lesión accidental, cefalea.

  - Sistema nervioso: Muy frecuentes (> 10%): somnolencia. Comunes (>1% <10%): amnesia, ataxia, convulsión, depresión, mareos, labilidad emocional, hostilidad, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo. Con menor frecuencia, comportamiento anormal, agresión, cólera, ansiedad, confusión, alucinaciones, irritabilidad, alteraciones psicóticas.

  - Sistema digestivo: Comunes (>1% <10%): anorexia, diarrea, dispepsia, náuseas.

  - Piel y apéndices: Comunes (>1% <10%): erupción.

  - Trastornos visuales: Comunes (>1% <10%): diplopía.

  - Sanguíneas: rara vez, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.



  ADVERTENCIAS ESPECIALES       

          

  - Este medicamento puede tomarse con o sin alimento. Dos veces al día (mañana y noche), aproximadamente a la misma hora cada día.

  - Siga estrictamente el esquema de dosificación indicado por su médico.

  - Siga las instruccuiones del médico respecto a la retirada gradual del fármaco.

  - No tome bebidas alcohólicas.

  - Puede producir somnolencia u otras alteraciones del sistema nervioso central: mucho cuidado al conducir, especialmente al comienzo del tratamiento o después de incrementar la dosis.

  - Consulte a su médico si está embarazada. 

  - Se recomienda retirarlo de forma gradual (ver posología). No hay datos suficientes sobre la retirada del medicamento antiepiléptico concomitante, y la continuación de la monoterapia con levetiracetam una vez se ha alcanzado el control de la crisis con la terapia conjunta.

  - Reduzca la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

 

  SOBREDOSIS                                        

- Síntomas: no hay experiencia con dosis superiores a 5000 mg/día. No se ha informado de efectos adversos graves en voluntarios sanos con dosis simples de hasta, e incluyendo, la de 5000 mg. - Tratamiento: en la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 % para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.

   EMBARAZO                                         

Categoría C de la FDA. En estudios en ratas, utilizando niveles de exposición similares a los de humanos, se observó toxicidad del desarrollo (incremento de modificaciones/anomalías menores esqueléticas, retraso del desarrollo, mortalidad incrementada de las crías). Otros esutidos en conejos, utilizando dosis 4-5 veces superiores a las terapéuticas humanas, registraron efectos fetales (muerte embriónica, incremento de anomalías esqueléticas e incremento de malformaciones) junto con toxicidad maternal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Hay que tener en cuenta que una retirada de los tratamientos antiepilépticos en la embarazada epiléptica puede dar lugar a un empeoramiento de la enfermedad, perjudicando a la madre y al feto.

  LACTANCIA                                          

  Los datos en animales mostraron que levetiracetam se excreta en la leche materna. No se dispone de datos en humanos de la presencia de levetiracetam en la leche materna, por lo que se recomienda interrumpir la lactancia o evital la administración de este medicamento durante este periodo.

  NIÑOS                                                   

   Existen estudios farmacocinéticos en niños epilépticos de 6-12 años en los que después de la administración de una dosis simple (20 mg/kg), la vida media de levetiracetam fue ligeramente inferior a la de adultos y el aclaramiento corporal aparente un 30 % más alto.  Las dosis sugeridas son de 10 mgrs/kp/día hasta 40 - 60 mgrs kp/día en dos dosis diarias.

  ANCIANOS                                            

  Se ha observado que en ancianos, la vida media se incrementa alrededor de un 40%, lo que debidamente esté relacionado con la disminución de la función renal en esta población. Uso aceptado, no obstente, se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida.



  CONTRAINDICACIONES                

         

- Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

  PRECAUCIONES                                     

  - INSUFICIENCIA HEPATICA grave: se recomienda valorar la función renal antes de la selección de la dosis.

  - INSUFICIENCIA RENAL: adecuar la dosis al grado de insuficiencia (véase posología).

  - Se ha observado un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25% en un 14 y 26% de los pacientes tratados con levetiracetam y placebo, respectivamente.



  EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

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