MECANISMO DE ACCIÓN    

                    

Antiepiléptico, hipnótico y sedante.   Barbitúrico de acción prolongada y lento comienzo de acción.



FARMACOCINETICA          

                       

Vía oral: Su biodisponibilidad es del 70- 90% por vía oral. Es absorbido lentamente (Tmax=8-12 h por vía oral; 2 h, por vía im), en niños el Tmax se alcanza aproximadamente a las 4 h por vía oral. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 2-3 semanas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 45-50%. Es metabolizado en el hígado parcialmente, dando lugar a un metabolito activo (p-hidroxifenobarbital), siendo eliminado mayoritariamente con la orina (25% en forma inalterada, y 75% en forma metabolizada) conjugado con ácido glucurónico y sulfatos. La alcalinización de la orina aumenta la excreción del fenobarbital en forma inalterada. Su semivida de eliminación es 90-100 h, en adultos; 65-70 h, en niños; en recién nacidos la semivida de eliminación es mayor que en adultos. También se ve aumentada en pacientes con insuficiencia renal o hepática.



INDICACIONES   

                                    

  - EPILEPSIA, CONVULSIONES: STATUS EPILEPTICO: crisis generalizada tónico-clónica y crisis parcial simple. Tratamiento de convulsiones. Profilaxis y tratamiento de crisis convulsivas.

  - INDUCCION Y MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA

  - Tratamiento a corto plazo del INSOMNIO. En caso de que se utilice en esta indicación, no se recomienda su uso a largo plazo ya que se pierde su efectividad en la inducción y mantenimiento del sueño después de 2 semanas o menos de tratamiento. La presentación inyectable debe reservarse para pacientes inconscientes y situaciones en las que la administración oral no es posible temporalmente, reemplazándose por la presentación oral tan pronto como sea posible. También podrá recurrirse a la presentación inyectable en situaciones urgentes en que se precise una rápida inducción terapéutica. 



POSOLOGIA   (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía oral:.

  - Adultos: se puede iniciar con 100 mgrs/día, en 1 a 2 dosis, e incrementar hasta 300 mgrs/día. Las dosis deben ser incrementadas en 50 mgrs/día cada 3 semanas.

   - En niños, ajustar la dosis según el peso (3-5 mg/kg/día). Las dosis se incrementan en 1 mgrs/kp/día, iniciando con 3 mgrs/kp/día,  cada semana hasta llegar a los niveles terapéuticos.
Vía Intravenosa.

  - Adultos: carga de 20 mgrs/kp a razón de 100 mgrs/minuto, seguido de mantenimiento de 1 a 4 mgrs/kp/día

  - Neonatos: carga de 20 mgrs/kp con dosis de mantenimiento posterior de 3 a 4 mgrs/kp/día

  - Niños: carga de 20 mgrs/kp con dosis de mantenimiento posterior de 1 a 4 mgrs/kp/día



  INTERACCIONES                                       

El fenobarbital destaca por su poder de inducir enzimas microsomales hepáticos responsables del metabolismo de numerosos fármacos, por lo que podrá disminuir sensiblemente la semivida de estos últimos, con posible inhibición de su efecto, durante la administración conjunta y continuada. Hay estudios en los que se ha registrado esta interacción para los siguientes fármacos:



  - Antagonistas del calcio (felodipina, nifedipina, nimodipina, verapamilo), anticoagulantes (warfarina), anticonceptivos orales (estrógenos conjugados, estradiol, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidepresivos tricíclicos (desipramina, nortriptilina), betabloqueantes (metoprolol, propranolol, timolol), carbamazepina, cimetidina, clonazepam, corticoides (beclometasona, betametasona, cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona), ciclosporina, disopiramida, doxiciclina, doxorubicina, etosuximida, fenilbutazona, griseofulvina, haloperidol, itraconazol, ketoconazol, metadona, metronidazol, mianserina, montelukast, nomifensina, paracetamol, paroxetina, propafenona, quinidina, tenipósido, etopósido, teofilina, tiagabina.



  Otros mecanismos:

  - Acetazolamida: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de fenobarbital con acidosis sistémica y riesgo de osteomalacia.

  - Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos de fenobarbital, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Carbón activado: hay estudios en los que se ha registrado disminución en la absorción de fenobarbital, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificación.

  - Cloranfenicol: hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenobarbital, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático, así como disminución de los niveles plasmáticos de cloranfenicol, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Felbamato: hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenobarbital, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

  - Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado, con altas dosis de fenobarbital, potenciación de la toxicidad de fenitoína, por inhibición competitiva de su metabolismo hepático. A dosis normales de fenobarbital, puede predominar su efecto inductor.

  - Fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina): hay estudios en los que se ha registrado inducción mutua de sus metabolismos hepáticos, con posible inhibición de ambos fármacos.

  - Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad a nivel hepático de ambos fármacos.

  - Ifosfamida: hay un caso registrado de encefalopatía, por posible potenciación de la toxicidad de ifosfamida.

  - Petidina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de petidina, al aumentar la concentración de su metabolito, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Metoxiflurano: hay estudios con otros barbitúricos, en los que se ha registrado potenciación del metoxiflurano, con insuficiencia renal, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Terbinafina: potenciación de la toxicidad de fenobarbital, con cuadros de necrolisis epidérmica tóxica.

  - Valproico, ácido: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenobarbital, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por posible inhibición de su metabolismo hepático.

  - Vigabatrina: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenobarbital con posible inhibición de su acción.

  El fenobarbital puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

  - Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, tiroxina libre, gamma glutamiltransferasa (GGT), HDL colesterol, nucleotidasa, prolactina, globulina de unión de las hormonas sexuales y testosterona; aumento (interferencia analítica) de lactato deshidrogenasa (LDH) y paracetamol. Reducción (biológica) de bilirrubina, calcio, carbamazepina, FSH, LH-RH, hormona luteinizante (LH), estriol, fenobarbital, teofilina, TSH, triglicéridos y ácido valproico. - Orina: reducción (interferencia analítica) de glucosa.

        

   REACCIONES ADVERSAS         

            

Los efectos adversos de fenobarbital son, en general, frecuentes y moderadamente importantes.

  En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. Los efectos adversos más característicos son:

  -Frecuentemente (10-25%): sedación, somnolencia y ataxia. -Ocasionalmente (1-9%): mareos, alteraciones del humor, alteraciones cognitivas, depresión; excitación paradójica en niños o en ancianos, con ansiedad y agresividad; depresión respiratoria, apnea, nistagmo; erupciones exantemáticas y maculopapulares, náuseas, vómitos, cefalea, dolor en el sitio de inyección, fiebre.

  -Raramente (<1%): fotodermatitis, angioedema, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, hepatitis; en tratamientos prolongados: anemia megaloblástica (responde al ácido fólico) u osteomalacia.

  -Excepcionalmente (<<1%): con dosis muy altas: miosis y disfasia.El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipersensibilidad (erupciones exantemáticas o dermatitis).

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ADVERTENCIAS ESPECIALES        

           

Si se administra en presencia de dolor, puede causar agitación, hiperexcitabilidad e incluso delirio. La interrupción brusca o una reducción de la dosis demasiado rápida, puede precipitar una crisis convulsiva. Por ello, la interrupción se hará gradualmente, durante días o semanas. No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

  EMBARAZO                                          

Categoría D de la FDA. Los barbitúricos atraviesan la placenta. Los barbitúricos pueden causar daño fetal cuando se administran a embarazadas; los estudios han sugerido una conexión entre el consumo materno de barbitúricos y una incidencia incrementada de anomalías fetales. El uso de barbitúricos durante el tercer trimestre puede producir dependencia física, dando lugar a síntomas de abstinencia en el neonato; se ha registrado un síndrome de abstinencia agudo (crisis convulsivas e hiperirritabilidad) que puede producirse en el momento del nacimiento o demorarse 14 días. El empleo de barbitúricos durante el parto puede producir depresión respiratoria neonatal, especialmente en prematuros. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Hay estudios que sugieren la asociación entre la ingestión materna de antiepilépticos, particularmente barbitúricos e hidantoinas, y un defecto de coagulación neonatal (sangrado neonatal); se ha sugerido la administración profiláctica a la madre de vitamina K el mes anterior y durante el parto, y al recién nacido inmediatamente después del nacimiento. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

  LACTANCIA                                          

El fenobarbital se excreta con la leche materna en bajas concentraciones. Los neonatos eliminan más lentamente el fármaco por lo que éste se puede acumular pudiendo alcanzar niveles mayores que los maternos. Se han registrado casos aislados de sedación inducida por fenobarbital, probablemente causada por acumulación. También se ha registrado un caso de síndrome de abstinencia (espasmos) en un lactante después de que la madre interrumpiese bruscamente la lactancia materna. Las madres lactantes que consuman fenobarbital durante la lactancia, especialmente dosis elevadas, deben ser instruidas para observar los posibles efectos de sedación en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría clasifica al fenobarbital como un fármaco que ha causado efectos adversos graves en algunos lactantes, y que debería ser administrado en madres lactantes con extrema precaución.

  NIÑOS                                                   

En algunos pacientes, especialmente en niños, la administración repetida de barbitúricos produce excitación más bien que depresión. Los barbitúricos pueden producir irritabilidad, excitabilidad, y agresión en niños. También pueden inducir estados hipercinéticos que son atribuidos principalmente a una sensibilidad específica al fármaco. Con el uso de fenobarbital en particular se han registrado efectos adversos en el comportamiento (hiperactividad, letargia, desórdenes del sueño, irritabilidad, desobediencia, síntomas depresivos) y en la función cognitiva (déficits en los tests neuropsicológicos, alteraciones en la memoria a corto plazo y en la concentración). Uso aceptado, recomendándose control clínico.

ANCIANOS                                              

Los pacientes geriátricos pueden reaccionar a las dosis habituales de barbitúricos con excitación, confusión o depresión mental. También pueden tener aumentado el riesgo de hipotermia, especialmente con dosis elevadas o en sobredosis aguda de barbitúricos. Por todo ello, los ancianos pueden necesitar dosis menores. Uso aceptado, recomendándose control clínico.



  CONTRAINDICACIONES         

                

   - Alergia a fenobarbital o ALERGIA A BARBITURICOS.

  - DEPRESION: no se aconseja su administración debido a la posibilidad de producir depresión.

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.



  PRECAUCIONES            

                        

- ASMA crónico o INSUFICIENCIA RESPIRATORIA: debido a la posibilidad de provocar depresión respiratoria, se aconseja precaución.

  - Historial de DROGODEPENDENCIA: el uso prolongado de barbitúricos puede producir dependencia psíquica y física.

  - INSUFICIENCIA HEPATICA: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional del mismo.

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.

  - REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD: no es recomendable una exposición prolongada al sol, ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.



  EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.