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MECANISMO DE ACCIÓN             



Anticonvulsivante derivado de la hidantoína. Inhibe la propagación de la actividad eléctrica desde el foco epileptógeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitoína responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de las neuronas, una inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, además de la fenitoína.



FARMACOCINETICA            

        

Su biodisponibilidad es del 80-100%, variando de unas preparaciones a otras. La absorción es lenta pero casi completa (Tmax=4-12 h). Los alimentos favorecen la absorción, especialmente los de naturaleza grasa. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1 semana. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86-93%. Es metabolizado principalmente en el hígado. El grado de metabolismo hepático parece estar sujeto a polimorfismo genético. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados con ácido glucurónico (60-75%) y en forma inalterada en muy pequeña proporción (menos del 5%). Presenta una cinética de eliminación dosis-dependiente. A dosis pequeñas su semivida de eliminación es de 6-12 h, dosis elevadas saturan el mecanismo mayoritario de metabolización hepática (hidroxilación), o es inhibida por sus metabolitos, por lo que la semivida de eliminación puede llegar a alcanzar valores entre 12-60 h.



INDICACIONES                  

         

  - EPILEPSIA: Crisis de Gran Mal. Epilepsia del lóbulo temporal.

  - Otros estados que cursen con CONVULSIONES.



 POSOLOGIA             (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)

  Oral:

  - Adultos y niños mayores: 100 a 300 mgrs/día en 2 a 3 tomas, hasta 300 a 600 mgrs/día en 2 a 3 tomas.

  - Niños: 6 a 10 mgrs/kp/día en 2 a 3 tomas

Normas para la correcta administración: Después de cada dosis tomar al menos medio vaso de agua. Administrar preferentemente antes de las comidas, no obstante, en caso de náuseas y pesadez gástrica, se podrá administrar durante o después de las comidas.

  Intravenosa:

  - Adultos: 20 mgrs/kp a razón de 50 mgrs/minuto seguido de mantenimiento con 300 a 600 mgrs/día

  - Niños: 20 mgrs/kp a razón de 1 mgrs/kp/minuto seguido de mantenimiento con 15 mgrs/kp/día en lactantes o 10 mgrs/kp/día en niños en 3 a 4 dosis.



    INTERACCIONES      

                    

La fenitoína destaca por su poder de inducir enzimas microsomales hepáticos responsables del metabolismo de numerosos fármacos, por lo que podrá disminuir sensiblemente la semivida de estos últimos, con posible inhibición de su efecto, durante la administración conjunta y continuada. Hay estudios en los que se ha registrado esta interacción para los siguientes fármacos:

  - Antagonistas del calcio (felodipina, nimodipina, verapamilo), anticonceptivos orales (estrógenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidiabéticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio), busulfan, cafeína, corticoides (cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina, digitálicos (digoxina), disopiramida, doxiciclina, etosuximida, fentanilo, flunarizina, furosemida, haloperidol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetron, paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipósido, vitamina D, voriconazol.

  - Inductores enzimáticos (alcohol etílico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantoína, piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Inhibidores enzimáticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas (metilfenidato), antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina), carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno, disulfiramo, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina), fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato, miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimo, tamoxifeno, trimetoprim, viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

  Otros mecanismos:

  - Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (67%) de fenitoína, por reducción de su absorción, con posible inhibición de su efecto.

  - Acido acetilsalicílico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante. Puede existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes.

  - Antineoplásicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por alteración de la mucosa gástrica.

  - Acetazolamida: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de fenitoína con acidosis sistémica y riesgo de osteomalacia.

  - Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazan, clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de benzodiazepina por inducción de su metabolismo hepático. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas (clonazepam, clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína por inducción de su metabolismo.

  - Carbón activado: hay estudios en los que se ha registrado disminución en la absorción de fenitoína, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificación.

  - Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (18%) de fenitoína.

  - Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína.

  - Diazóxido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.

  - Dopamina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con presencia de hipotensión.

  - Etopósido: hay algún estudio en el que se ha registrado incremento del aclaramiento (170%) de etopósido, con posible inhibición de su acción. No se conoce el mecanismo.

  - Fólico, ácido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.

  - Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad a nivel hepático de ambos fármacos.

  - Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de tiroxina libre, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen).

  - Insulina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del antidiabético, por reducción de la secreción de insulina en el páncreas.

  - Lidocaína: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del aclaramiento de lidocaína, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciación de la toxicidad por adición de sus efectos inotrópicos negativos.

  - Litio, carbonato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmáticos no se alteran.

  - Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles séricos de fenitoína. No se conoce mecanismo.

  - Magnesio, trisilicato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible disminución de la absorción oral de fenitoína, por modificación del pH gástrico (aunque otros estudios lo contradicen).

  - Meperidina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de meperidina, al aumentar la concentración de su metabolito, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Metronidazol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo.

  - Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Primidona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de fenobarbital (metabolito activo), con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inducción de su metabolismo hepático.

  - Risperidona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de risperidona, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Sales de calcio (carbonato calcio, sulfato calcio): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por formación de quelatos.

  - Sucralfato: hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por formación de quelatos.

  - Sulfamidas (sulfadiazina, sulfametizol): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de fenitoína, por inhibición de su metabolismo y/o desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Trazodona: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su toxicidad. No se conoce el mecanismo.

  - Valproico, ácido: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

  - Vigabatrina: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína con posible inhibición de su acción.

  - Zidovudina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible variación de los niveles plasmáticos de fenitoína (aunque otros estudios lo contradicen).

  - Ziprasidona: no se recomienda su administración conjunta ante el riesgo de que se produzca una adición de sus efectos sobre la prolongación del intervalo QT.

  La fenitoína puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

  - Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, gamma glutamiltransferasa (GGT), glucosa, HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, primidona, globulina de unión de las hormonas sexuales, testosterona, TSH y triglicéridos; aumento (interferencia analítica) de captación de tiroxina, triiodotironina e índice de triiodotironina y tiroxina libre.

  Reducción (biológica) de albúmina, bilirrubina, calcio, carbamazepina, TSH-RH, teofilina, tiroxina, globulina de unión de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, índice de tiroxina libre, triiodotironina libre, índice de triiodotironina libre, ácido úrico y ácido valproico.

  - Orina: reducción (interferencia analítica) de glucosa.



    REACCIONES ADVERSAS                    



Los efectos adversos de la fenitoina son, en general, frecuentes, reversibles y moderadamente importantes.

  Afectan principalmente al sistema nervioso central y están habitualmente relacionados con la dosis. Los efectos adversos más característicos son:

  -Frecuentemente (10-25%): nistagmo, ataxia, disartria, confusión, descoordinación psicomotriz, náuseas, vómitos y estreñimiento.

  -Ocasionalmente (1-9%): mareos, insomnio, ansiedad transitoria, movimientos involuntarios, cefalea, hepatitis, erupciones exantemáticas, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin aplasia medular, anemia megaloblástica (responde al ácido fólico).

  -Raramente (<1%): diskinesia, corea, distonía, temblor, asterixis, dermatitis exfoliativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, linfadenopatía, artralgia, eosinofilia, fiebre. En tratamientos prolongados: hirsutismo, neuropatía periférica, hiperplasia gingival.
   ADVERTENCIAS ESPECIALES              

  - Se recomiendan monitorizaciones periódicas del cuadro hemático y de la función hepática.

  - La suspensión brusca de tratamientos prolongados puede precipitar status epilepticus, en caso de interrupción brusca, debe hacerse bajo protección con diazepam.

  - No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

  - Mantener una buena higiene dental para prevenir la posible hiperplasia gingival, especialmente en pacientes menores de 20 años.



SOBREDOSIS     

                                     

Se desconoce cual es la dosis letal en niños, mientras que en adultos está comprendida entre 2 5 g. Los síntomas iniciales de intoxicación son nistagmo, ataxia y disartria. Otros síntomas indicativos de sobredosificación son: temblor, hiperflexia, letargo, lenguaje titubeante, náuseas y vómitos. En estos casos deben disminuirse las dosis o suspenderse el tratamiento. El paciente puede llegar al estado de coma e hipotensivo. La muerte es debida a depresión respiratoria y circulatoria. El tratamiento en caso de sobredosificación consiste en mantener la respiración y la circulación sanguínea y tomar las medidas adecuadas de soporte. Puede considerarse el realizar una hemodiálisis ya que la fenitoína no se une en su totalidad a las proteínas plasmáticas.

EMBARAZO                                             

Categoría D de la FDA. La fenitoína atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Además de informes que han registrado un aumento en la incidencia de teratogenia (labio leporino, paladar hendido, malformaciones cardíacas) con fenitoína y otros antiepilépticos, se han registrado más casos recientes de síndrome fenitoínico fetal (anomalías craneofaciales, hipoplasia de las falanges y uñas, deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental), no obstante la relación causa-efecto no ha sido completamente establecida. También ha habido casos aislados de enfermedades malignas, incluyendo neuroblastoma, en niños de madres tratadas con fenitoína. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Hay estudios que sugieren la asociación entre la ingestión materna de antiepilépticos, particularmente barbitúricos e hidantoinas, y un defecto de coagulación neonatal (sangrado neonatal); se ha sugerido administración profiláctica a la madre de vitamina K el mes anterior y durante el parto, y al recién nacido inmediatamente después del nacimiento. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Durante el embarazo, puede alterarse la absorción o metabolismo de fenitoína, por lo que puede aumentar la frecuencia de las convulsiones; se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos y ajustar la posología en consecuencia, pudiendo ser necesario retornar a los niveles originales después del embarazo; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

LACTANCIA                                            

La fenitoína se excreta con la leche materna (relación leche/plasma de 0,18-0,54%). Parece que el riesgo para el lactante es bajo sí las dosis se mantienen dentro del rango terapéutico. Se ha registrado un caso de metahemoglobinemia, aturdimiento y disminución de la actividad de succión, no obstante, no se ha habido otros informes de efectos adversos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de la fenitoína compatible con la lactancia materna, sin embargo se recomienda especial control clínico.

NIÑOS                                                     

Los niños y adolescentes son más sensibles a la hiperplasia gingival (encías sangrantes, delicadas y con hipertrofia) producida por fenitoína, por lo que se recomienda una buena higiene dental y visitas al dentista cada 3 meses. La tosquedad de las facciones y el excesivo crecimiento del vello corporal pueden ser más pronunciados en pacientes jóvenes (especialmente en pacientes femeninas). Con el uso a largo plazo, también se han registrado casos de efectos adversos en el comportamiento (movimientos involuntarios, cansancio, alteración del estado emocional) y de la función cognitiva (déficits en tests neuropsicológicos, deterioro de la atención y problemas en la resolución de tareas oculomotoras). Aunque se recomienda considerar primero otros anticonvulsivos con menor probabilidad de presentar efectos adversos, el uso de fenitoína se acepta en niños, recomendándose control clínico.

ANCIANOS                                              

Los pacientes geriátricos tienden a metabolizar más lentamente las hidantoínas, aumentando la posibilidad de que se alcancen concentraciones séricas tóxicas. Además, estos pacientes pueden presentar hipoalbuminemia, lo que aumentaría aún más los niveles de fenitoína. También, los ancianos pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos adversos. Pueden ser necesarias dosis menores y posteriores ajustes en dichas dosis.



CONTRAINDICACIONES                           

    - Alergia a fenitoína o ALERGIA A HIDANTOINAS.

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

  - BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO y BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO, BRADICARDIA SINUSAL.

  - Embarazo.

  - Lactancia



PRECAUCIONES   

                                   

     - Alteraciones cardiacas (INSUFICIENCIA CARDIACA y/o INSUFICIENCIA CORONARIA): se han descrito reacciones graves cardiotóxicas, como depresión de la conducción AV y fibrilación ventricular.

  - DIABETES: debido a la posibilidad de que pueda provocar un aumento de los niveles de glucosa sanguíneos, se aconseja precaución en pacientes diabéticos.

  - INSUFICIENCIA HEPATICA Insuficiencia renal: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.

  - LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: debido a la posibilidad de agravamiento.

  - REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD: no es recomendable una exposición prolongada al sol, ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.



EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN            

  -Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.