Clonazepam

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN             

          

 

  Antiepiléptico, benzodiazepina de acción prolongada. Actúa como agonista de los receptores BZ cerebrales, potenciando el efecto neurotransmisor inhibidor del GABA, suprimiendo la propagación de la actividad convulsiva producida por un foco epiléptico, pero no inhibe la descarga normal del foco.



  FARMACOCINETICA                 

              

 

Vía oral, iv: Su biodisponibilidad oral es del 82-98%. (Tmax=3-12 h). El tiempo preciso para que aparezca la acción tras la administración oral es de 20-60 min y la duración de la misma es de 6-8 h en niños y hasta 12 h en adultos. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86%. Es metabolizado extensamente en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, conjuntamente con sus metabolitos en forma de sulfatos o glucurónidos conjugados. Solo una porción muy pequeña se excreta en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 20-40 h.




 INDICACIONES

                              
  - EPILEPSIA: epilepsia del lactante y del niño (especialmente Pequeño Mal típico o atípico y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o secundarias). Epilepsia del adulto.

 

  - Crisis focales.

  - CONVULSIONES: STATUS EPILÉPTICO.



 

  POSOLOGIA         (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



  - Epilepsia generalizada. Oral. Adultos: 0,5 mg/8 h, aumentando la dosis diaria en 0,5-1 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 0,005-0,020 mg/kg/día. Niños (<10 años): 0,005-0,015 mg/kg/12 h, aumentando la dosis diaria en 0,25-0,5 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 0,1-0,2 mg/kg/día.

 

  - Status epilepticus. Vía iv. Adultos: 1 mg, pudiendo repetirse en caso necesario cada 4-6 h. Niños (<15 años): 0,5 mg.

  INTERACCIONES                                        

 

     - Alcohol etílico: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido, lorazepam) en loa que se ha registrado potenciación mutua de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central, especialmente sobre la actividad psicomotriz.

  - Amiodarona: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de clonazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

 

  - Antidepresivos (fenelzina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de fenelzina, con aparición de cefalea, debido a acumulación de serotonina.

  - Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clonazepam (19-37%), con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

 

  - Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con depresión respiratoria, hipotensión. No se ha establecido el mecanismo.

  - Disulfiramo: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido) en los que se ha registrado disminución de su aclaramiento, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

 

  - Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina y en otros de la fenitoína, por posible alteración mutua de sus metabolismos hepáticos.

  - Fenobarbital: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clonazepam con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

 

  - Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido) en los que se ha registrado posible inhibición del efecto de levodopa por antagonismo sobre los centros extrapiramidales del cerebro.

  - Sales de litio (carbonato de litio): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de síndrome neurotóxico. No se ha establecido el mecanismo.

 

  - Valproico: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de clonazepam, con aparición de somnolencia, por adición de sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central.

  El clonazepam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

 

  - Sangre: aumento (biológico) de amoniaco. Reducción (biológica) de fenitoína.

   REACCIONES ADVERSAS                     

 

  Los efectos adversos de clonazepam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiazepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días del tratamiento. Los efectos adversos más característicos son:

  -Muy frecuentemente (>25%): somnolencia, sedación y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados.

 

  -Frecuentemente (10-25%): mareos, cefalea, confusión, depresión, disfasia o disartria, cambios en la líbido, temblor, incontinencia urinaria, retención urinaria, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, dolor epigástrico.

  -Ocasionalmente (1-9%): hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, excitación paradójica, psicosis, diplopia, alteraciones de la visión, nistagmo, alteraciones de la audición; hipersalivación e hipersecreción bronquial que puede causar problemas respiratorios en niños.

 

  -Raramente (<1%): depresión respiratoria e hipotensión con dosis altas por vía parenteral; dolor en el sitio de inyección y tromboflebitis por vía iv; bradicardia, taquicardia, hipertensión y palpitaciones.



  ADVERTENCIAS ESPECIALES        

         

 

Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos). En tratamientos prolongados, la interrupción del tratamiento se deberá realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a fin de evitar el riesgo de síndrome de abstinencia.



  SOBREDOSIS                                        

 

   - Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte. - Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. - Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.



   EMBARAZO                                         

 

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos. El clonazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de tranquilizantes menores (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

   LACTANCIA                                         

 

    El clonazepam se excreta con la leche materna (relación leche/sangre, 0,33). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Los niños expuestos a este fármaco "in útero" o durante la lactancia deben ser monitorizados respecto a los niveles séricos del fármaco y a la depresión del sistema nervioso central o apnea.

  NIÑOS                                                   

 

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En niños pequeños y lactantes puede producirse hiperproducción salival y secreciones bronquiales. Se han registrado casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños. Con el uso a largo plazo, también se han registrado casos de efectos adversos en el comportamiento (irritabilidad, agresividad, hiperactividad, desobediencia, actividades antisociales). No obstante, el efecto de la administración a largo plazo en el desarrollo físico y mental del niño no ha sido establecido, por lo que el fármaco no debe ser administrado a pacientes pediátricos con epilepsia a menos que el beneficio supere los posibles riesgos.

  ANCIANOS                                            

 

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.



  CONTRAINDICACIONES       

                  

 

- ALERGIA A BENZODIAZEPINAS.

  - MIASTENIA GRAVE, COMA o SINCOPE: debido a la posibilidad de provocar una potenciación de la debilidad muscular.

 

  - INTOXICACION ETILICA AGUDA: el alcohol puede modificar los efectos farmacológicos, ya sea disminuyendo la eficacia del tratamiento o produciendo efectos secundarios imprevistos
  PRECAUCIONES                                     

  - GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO: se ha registrado algunos casos de empeoramiento.

 

  - Historial de DROGODEPENDENCIA: puede ocasionar dependencia, principalmente tras la toma de forma ininterrumpida del medicamento durante largo tiempo.

  - INSUFICIENCIA HEPÁTICA: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional del mismo.

 

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.

  - INSUFICIENCIA RESPIRATORIA grave, ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA: puede producir depresión respiratoria e hipersecreción bronquial, empeorando los procesos con insuficiencia respiratoria.

 

   - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.



    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          



 

   Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tomar bebidas alcohólicas.

 

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