Clobazam

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN    

                  

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.



  FARMACOCINETICA        

                       

Vía oral:

  - Absorción: Tmax=2 h.

  - Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 87-90%. El volumen de distribución es 0.9-1.5 L/kg.

  - Metabolismo: Es metabolizado en el hígado dando lugar a dimetilclobazam con actividad farmacológica.

  - Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina. Su semivida de eliminación es de 20 h para el clobazam y 50 h para su metabolito dimetilclobazam.



   INDICACIONES    

                                  
- ANSIEDAD: estados de ansiedad agudos y crónicos (ansiedad, tensión, intranquilidad interna, excitación, irritabilidad, alteraciones del sueño de tipo emocional, trastornos psicovegetativos y psicosomáticos, alteraciones del humor). Ansiedad durante neurosis grave. Ansiedad que acompaña a los estados depresivos (en asociación con tratamiento antidepresivo) o a las psicosis (asociado a neurolépticos). Alcoholismo, deshabituación y predelirum.

  - EPILEPSIA: tratamiento coadyuvante, especialmente en las formas parciales, con o sin generalización secundaria, que no son controladas completamente por el tratamiento convencional.


  POSOLOGIA           (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía oral:

  - Adultos: inicialmente, 20-30 mg/día, pudiendo aumentarse a 40 mg o más en caso necesario. La dosis de 20 mg diarios puede repartirse en 10 mg/12 h o bien, 10 mg por la mañana, 5 mg al mediodía y 5 mg por la noche. La dosis de 30 mg diarios puede repartirse en 10 mg/8 h o bien 10 mg por la mañana y 20 mg por la noche. En tensión emocional se recomienda dosis única de 20 mg por la noche.

  - Niños: 0,25 mgrs/kp/día con aumentos de 0,25 mkrs/kp/día cada semana, hasta llegar a 0,5 a 1 mgrs/kp/día

  - Ancianos: suele bastar una dosis diaria de 10-15 mg.

  - Insuficiencia hepática y renal: reducir la dosis, controlando cuidadosamente ambas funciones en tratamientos prolongados.

  - Epilepsia parcial no controlada completamente por el tratamiento convencional: inicialmente, 5-15 mg/día, aumentando según estado clínico a una dosis máxima de 80 mg/día. Se han obtenido buenos resultados con dosis constantes (p. ej. 20 mg/día) y a intervalos. Al finalizar el tratamiento, reducir paulatinamente la dosis.

  - Duración del tratamiento: Ansiedad: Será la más corta posible, con reevalución periódica. Generalmente, la duración total no debe superar las 8-12 semanas, incluyendo la retirada gradual. Excepcionalmente, el tratamiento podrá prolongarse más allá de este periodo.

  - Interrupción del tratamiento: siempre debe ser de manera gradual a fin de prevenir efectos de rebote con la supresión brusca.


  INTERACCIONES  

                                      

    - Alcohol etílico: hay estudios con otras benzodiazepinas (clorazepato, clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central. - Anticonceptivos orales (estrógenos): hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, lorazepam) en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático. - Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del metabolito activo de clobazam, con posible potenciación de su toxicidad, por inducción del metabolismo hepático de clobazam. - Betabloqueantes (metoprolol, propranolol): hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam, diazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático. - Cimetidina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clobazam, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático. - Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición de delirio, fiebre o colapso. No se ha establecido el mecanismo. - Fluvoxamina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de bromazepam, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático. - Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos. - Valproico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina.



   REACCIONES ADVERSAS     

                

Los efectos adversos de las benzodiazepinas son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiazepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días de tratamiento. Raramente los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:

  - Frecuentemente: somnolencia, confusión y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados; si persisten estos síntomas se debe reducir la dosis.

  -Ocasionalmente: mareos, sedación, cefalea, depresión, desorientación, disfasia o disartria, reducción de la concentración, temblor, cambios en la líbido, incontinencia urinaria, retención urinaria, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, hipersalivación, dolor epigástrico.

  -Excepcionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia anterógrada, excitación paradójica, psicosis, alteraciones de la visión, diplopia, nistagmo, alteraciones de la audición.

  -Raramente: depresión respiratoria, hipotensión, hipertensión, bradicardia, taquicardia, palpitaciones.


  ADVERTENCIAS ESPECIALES         

        

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones).   Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos). En tratamientos prolongados, la interrupción del tratamiento se deberá realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a fin de evitar el riesgo de síndrome de abstinencia.



  SOBREDOSIS                                        



   - Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte. - Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. - Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

   EMBARAZO                                         

   Otras benzodiazepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo puede ser considerado.

  LACTANCIA                                         

    El clobazam se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

  NIÑOS                                                   

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Uso aceptad, recomendándose especial control clínico.

  ANCIANOS                                            

  Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.



  CONTRAINDICACIONES     

                    

- ALERGIA A BENZODIAZEPINAS.

  - MIASTENIA GRAVE: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

  - INSUFICIENCIA RESPIRATORIA severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.

  - GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

  - APNEA DEL SUEÑO.

  - INSUFICIENCIA HEPATICA severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

  - INTOXICACION ETILICA AGUDA, COMA o SINCOPE: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central
  PRECAUCIONES                                     

- Historial de DROGODEPENDENCIA: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física.

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

  - REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

  - Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

  - DEPENDENCIA: El tratamiento con benzodiazepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

  - Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

  - AMNESIA: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

  - Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

  - PSICOSIS: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

  - Ansiedad asociada a DEPRESION: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.



    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN    

      

   Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tomar bebidas alcohólicas

 

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