Carbamazepina

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN            

Antiepiléptico, relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos, actúa inhibiendo la propagación del impulso nervioso desde el foco epiléptico. También útil en la neuralgia del nervio trigémino al reducir la transmisión nerviosa a nivel del núcleo trigeminal. Otras acciones secundarias que presenta la carbamazepina son: sedante, anticolinérgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarrítmica, antidiurética e inhibidora de la transmisión neuro-muscular. 



FARMACOCINETICA                    



Vía oral: Su biodisponibilidad es del 72%-96%. Es absorbido de forma lenta e irregular (Tmax=4-24 h). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 70-80%. El volumen de distribución varía entre 0,8-2 L/kg. Difunde fácilmente a través de las membranas celulares. La carbamazepina atraviesa la barrera hematoencefálica alcanzando en el cerebro concentraciones similares a las plasmáticas, mientras que en los líquidos cefalorraquídeo y amniótico supone entre el 17-31% de la concentración plasmática. Es metabolizada en el hígado en un 96-97%, dando lugar entre otros al metabolito activo carbamazepina 10,11 epóxido. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos y un 2-3% en forma inalterada. La carbamazepina induce su propio metabolismo hepático. La semivida de eliminación varía notablemente dependiendo de que la dosis sea unitaria o continuada: 25-65 h para dosis unitaria; y 12-17 h en administración continuada. 



INDICACIONES   

                        

  - EPILEPSIA: crisis epilépticas parciales con sintomatología compleja o simple. Crisis epilépticas primaria y secundariamente generalizadas con componente tónico clónico. Formas epilépticas mixtas:.

  - MANÍA y tratamiento profiláctico de la enfermedad maniaco-depresiva: se ha utilizado en pacientes con depresión endógena (presenta efectos más favorable si hay transtornos afectivo bipolares y registros ECG irregulares) y depresión orgánica (con un efecto antidepresivo mejor).

  - NEURALGIA DEL TRIGÉMINO. Neuralgia esencial del glosofaríngeo.

  - ALCOHOLISMO CRÓNICO: es activa frente a las convulsiones e hiperexcitabilidad que se presentan durante el síndrome de abstinencia al alcohol. 



POSOLOGIA            

                          (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)

  Vía oral:.

  - Epilepsia. Siempre que sea posible, recurrir a monoterapia. Conviene administrar posología individual progresiva, para averiguar la dosis óptima, puede ser útil determinar el nivel plasmático que usualmente está entre 4-12 mcg/ml. Cuando un tratamiento antiepiléptico se continúe con este fármaco, la dosis de la medicación anterior se reducirá gradualmente.

            Adultos: 200 mg/día en 2 tomas incrementando 100 mgrs/día cada 5 días, hasta llegar a una dosis de 800 a 1800 mgrs/día en 2 a 3 tomas.

            Niños:  iniciar con 5 mgrs/kp/día en 2 a 3 tomas, incrementando 5 mgrs/kp/día cada semana hasta llegar a una dosis de 10 a 30 mgrs/kp/día en 2 a 3 tomas.

  - Manía y profilaxis de la enfermedad maniaco depresiva: 400-1600 mg/día. Dosis usual: 400-600 mg/día repartidos en 2-3 tomas. Dosis máxima, 1,6 g/día.

  - Neuralgia del trigémino: dosis inicial, 200-400 mg/día, aumentando progresivamente hasta instaurar la analgesia (usualmente con 200 mg/6-8 h). Posteriormente, reducir gradualmente la dosis hasta la mínima eficaz. Ancianos o pacientes hipersensibles: iniciar el tratamiento con 100 mg/12 h. Dosis habitual de mantenimiento, 400-800 mg/día.

  - Síndrome de deshabituación al alcohol: usualmente, 200 mg/8 h. En casos graves es posible aumentar la dosis durante los primeros días (p. ej. 400 mg/8 h). Combinar con sustancias sedantes hipnógenas al comenzar el tratamiento de las manifestaciones graves, y una vez remitido el estado agudo, continuar con carbamazepina en monoterápia.

  - Normas para la correcta administración: administrar preferentemente durante o después de las comidas, con un poco de líquido.  



INTERACCIONES 

                        

La carbamazepina es un potente inductor enzimático, por lo que puede aumentar el metabolismo hepático de determinados medicamentos, con los que puede provocar una disminución de los niveles plasmáticos e inhibición de su efecto. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes medicamentos:

  - Analgésicos opioides (tramadol), antagonistas del calcio (nimodipina), anticancerosos (tenipósido), anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina), anticonceptivos hormonales (estrógenos), antidepresivos (amitriptilina, doxepina, imipramina, mianserina, mirtazapina, nortriptilina, trazodona), antiepilépticos (etosuximida, fenitoína, tiagabina, topiramato, valpróico), antifúngicos azólicos (itraconazol, mebendazol), antipsicóticos (clozapina, haloperidol, olanzapina), benzodiazepinas (alprazolam, clobazam, clonazepam, midazolam), ciclosporina, corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona, prednisolona), ondansetron, paracetamol, tetraciclinas (doxiciclina), teofilina (también disminución de los niveles plasmáticos de carbamazepina por disminución de su absorción, con posible inhibición de ambos efectos antiasmático y antiepiléptico.

  Hay fármacos que pueden actuar sobre el metabolismo hepático de carbamazepina, provocando una inhibición de ese metabolismo, pudiendo conducir a un aumento de la acción y/o toxicidad de carbamazepina. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes medicamentos:

  - Analgésicos opioides (dextropropoxifeno), antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), antibacterianos macrólidos (claritromicina, eritromicina, josamicina, troleandromicina), antidepresivos (fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, sertralina, viloxazina), antiepilépticos (lamotrigina, valpromida), antiulcerosos (cimetidina, omeprazol), danazol, isoniazida, ketoconazol, metronidazol, neurolépticos (amoxapina, clorpromazina, loxapina), ticlopidina, zumo de pomelo.

  Hay fármacos que pueden actuar sobre el metabolismo hepático de carbamazepina, provocando una inducción del mismo, con posible inhibición del efecto antiepiléptico. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes medicamentos:

  - Antiepilépticos (felbamato, fenobarbital, primidona): disminución de los niveles plasmáticos de carbamazepina, con posible inhibición de su efecto.

  También existen datos clínicos de otras interacciones con distintos mecanismos de acción con los siguientes fármacos:

  - Acetazolamida: aumento de los niveles plasmáticos (30-50%) de carbamazepina, con posible potenciación de la toxicidad.

  - Antineoplásicos (bleomicina, ciclofosfamida, cisplatino, daunorubicina, doxorrubicina, metotrexato, vincristina, vinblastina): disminución de los niveles plasmáticos de carbamazepina, con posible inhibición de su efecto, por la alteración de la mucosa digestiva causada por los antineoplásicos.

  - Bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, vecuronio): disminución del efecto bloqueante neuromuscular, por posible efecto antagónico sobre la placa neuromotriz.

  - Hipolipemiantes (gemfibrozilo): disminución del aclaramiento de carbamazepina (23-38%) con posible potenciación de su acción y/o toxicidad.

  - Isotretinoína: aumento del aclaramiento de carbamazepina, con posible inhibición de su efecto. No se ha establecido el mecanismo.

  - Risperidona: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos del metabolito activo de risperidona (9-hidroxirisperidona), con riesgo de descenso de su eficacia terapéutica.

  - Sales de litio (carbonato de litio): potenciación de la neurotoxicidad (ataxia, nistagmo, temblores) por una posible reacción neurotóxica de origen sinérgico, como consecuencia de un efecto conjunto sobre el metabolismo neuronal del sodio.

  - Terbinafina: potenciación de la toxicidad de carbamazepina, con cuadros de necrolisis epidérmica tóxica.

  La carbamazepina puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

  - Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, cortisol, gamma-glutamiltransferasa (GGT), HDL-colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, fenitoína, globulina de unión a las hormonas sexuales y de la tiroxina, testosterona y TSH; aumento (interferencia analítica) de índice de triiodotironina libre y captación de tiroxina. Reducción (biológica de bilirrubina, calcio, primidona, TSH-RH, tiroxina, globulina de unión de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, índice de tiroxina libre, triiodotironina libre, índice de triiodotironina libre, ácido úrico y ácido valproico.

  - Orina: reducción (interferencia analítica) de cetoesteroides (17-ceto/17-cetogénico).



   REACCIONES ADVERSAS 

                   

  La incidencia de reacciones adversas varía entre el 33-50%, en su mayor parte son moderadas, relacionadas con la dosis y reversibles.

  En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y los más graves al sistema hematopoyético. El riesgo de desarrollar agranulocitosis y anemia aplásica es de 5 a 8 veces mayor en estos pacientes que en la población en general (6 y 8 pacientes por 1 millón de tratamientos por año, respectivamente). Los efectos adversos más característicos son:

  -Frecuentemente (10-25%): mareos, vértigos, cefalea, visión borrosa, náuseas y vómitos, pero si se inicia la terapia con dosis bajas, la frecuencia disminuye.

  -Ocasionalmente (1-9%): leucopenia, agranulocitosis, eosinofilia, leucocitosis, trombocitopenia, pancitopenia, hepatitis, ictericia colestática, ictericia hepatocelular, retención urinaria, impotencia, proteinuria, glucosuria, fatiga, alucinaciones, disfasia, neuropatía periférica, parestesia, tinnitus, diplopia, nistagmo.

  -Raramente (<1%): anemia aplásica, oliguria con hipertensión, insuficiencia renal, temblor, fiebre, alopecia, dermatitis exfoliativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Stevens- Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, linfadenopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, edema, tromboflebitis. 

ADVERTENCIAS ESPECIALES                  

Se recomiendan monitorizaciones periódicas del cuadro hemático y de la función hepática antes del tratamiento y después controles semanales durante el primer mes y mensuales posteriormente. Suspender el tratamiento en caso de reacciones cutáneas alérgicas, descenso en trombocitos, depresión de la médula ósea, deterioro hepático, leucopenia progresiva o con manifestaciones clínicas (p. ej, fiebre o dolor de garganta).

La suspensión brusca de tratamientos prolongados puede precipitar status epilepticus, en caso de interrupción brusca, debe hacerse bajo protección con diazepam. 



SOBREDOSIS       

                                   

Síntomas: Los primeros síntomas y signos de sobredosis ocurren a 1-3 h de la administración, siendo frecuentes las alteraciones neuromusculares (agitación, temblores, convulsiones, ataxia, vértigo, transtornos psicomotores o de la conciencia e incluso coma profundo); respiratorias (respiración irregular, depresión respiratoria); gastrointestinales (náuseas, vómitos); cardiovasculares (taquicardia, hipotensión, hipertensión, eritema facial, transtornos de la conducción); renales (anuria, oliguria, retención) y alteraciones en el electrocardiograma). Tales alteraciones son generalmente benignas y suelen ser graves a dosis muy elevadas (60 g).

Tratamiento: no hay antídoto específico. Se deberán tomar medidas para mantener una función cardiorrespiratoria adecuada. Luego se efectuará lavado gástrico y administración de carbón activado. Tomar medidas de carácter general y tratamiento sintomático. Para favorecer la excrección se efectuará hemodiálisis (si hay insuficiencia renal) y administración de diuréticos o diuresis forzada y laxantes. Como anticonvulsivantes pueden utilizarse diazepan o fenobarbital, aunque pueden intensificar la depresión respiratoria, hipotensión y coma). Vigilar la respiración y la función cardiaca, tensión arterial, temperatura corporal, reflejo pupilar y función renal y vesical durante unos días. 



EMBARAZO                                            

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos. La carbamazepina atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han descrito casos de niños con pequeñas circunferencias cefálicas, bajo peso al nacer, defectos craneofaciales, mielomeningocele, cardiopatía congénita, hipoplasia de las uñas de las manos, retrasos en el desarrollo y espina bífida. Asimismo, se han dado casos aislados de vómitos, diarrea y/o disminución de la alimentación, lo que podría representar un síndrome de abstinencia neonatal. Con el uso combinado de carbamazepina y otros antiepilépticos se han dado casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en neonatos. Estudios retrospectivos han registrado un aumento de los efectos teratógenos de forma exponencial con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble (4%) de probabilidades de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Monitorizar estrictamente los niveles séricos de carbamazepina, ya que los efectos adversos fetales se han asociado con niveles sanguíneos elevados, también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.  



LACTANCIA                                            

La carbamazepina se excreta con la leche materna en una concentración de aproximadamente el 60% de los niveles sanguíneos maternos. A causa de la posibilidad de efectos adversos en el lactante (descritos casos de intoxicación aguda en el lactante). Aunque la Academia Americana de Pediatría considera el uso de carbamazepina compatible con la lactancia materna, el fabricante recomienda suspender la lactancia materna (salvo que sea imprescindible para el niño) o evitar la administración de este medicamento.  



NIÑOS                                                     

El rango terapéutico para las concentraciones de carbamazepina en plasma es el mismo en adultos que en niños. Se han registrado casos de efectos adversos en el comportamiento (alteraciones del sueño, agitación, irritabilidad, labilidad emocional) y en la función cognitiva (deterioro de la realización de tareas). Se recomienda un estrecho control clínico.



ANCIANOS                                             

Los pacientes geriátricos pueden mostrar una mayor sensibilidad a los efectos cardíacos y neurológicos de la carbamazepina y sus metabolitos (confusión o agitación, bloqueo cardíaco aurículoventricular, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética y bradicardia). Uso precautorio, recomendándose dosificación cautelosa y monitorización.



CONTRAINDICACIONES    

                       

  - Alergia a carbamazepina o ALERGIA A ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS.

  - Historial de INSUFICIENCIA MEDULAR: debido a la depresión del sistema hematopoyético.

  - BLOQUEO CARDIACO: puede agravarse.

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.



PRECAUCIONES         

                             

  - GLAUCOMA EN ANGULO ABIERTO: puede empeorar por el efecto anticolinérgico de la carbamazepina.

  - Historial de alteraciones sanguíneas por medicamentos: aumenta el riesgo de desarrollo de AGRANULOCITOSIS o ANEMIA APLASICA.

  - INSUFICIENCIA CARDIACA: puede agravarse con alteración de la función cardiaca, arritmias y retención de fluidos.

  - INSUFICIENCIA HEPATICA: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hepático, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional del mismo.

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional renal.

  No tomar bebidas alcohólicas.



EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN            

  -Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.



 

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