MECANISMO DE ACCIÓN                       

 

Se desconoce el mecanismo exacto mediante el cual la atomoxetina produce sus efectos terapéuticos en el Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (ADHD), pero se cree que está relacionado con la inhibición selectiva del transportador presináptico de norepinefrina.

FARMACOCINETICA                               
La farmacocinética de la atomoxetina fue evaluada en más de 400 niños y adolescentes en determinados estudios clínicos, principalmente los que utilizaban estudios farmacocinéticos poblacionales. También se obtuvieron en niños y adolescentes, y en adultos datos farmacocinéticos individuales con dosis únicas y en estado constante. Cuando las dosis se normatizaron en mg/kg, se observaron valores similares para la vida media, la Cmáx, y para el ABC en niños, adolescentes y adultos. El clearance y el volumen de distribución después del ajuste por peso corporal también fueron similares. La atomoxetina se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de alrededor del 63% en metabolizadores rápidos (MRs) y del 94% en metabolizadores lentos (MLs). Se alcanzan concentraciones máximas en plasma (Cmáx) aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración. La atomoxetina puede ser administrada con las comidas o fuera de ellas. La administración de atomoxetina con una comida estándar rica en grasas no afectó el grado de absorción oral de la atomoxetina (ABC), pero disminuyó la tasa de absorción, lo cual dio como resultado una Cmáx un 37% menor, y una demora en el Tmáx de 3 horas. En estudios clínicos realizados con niños y adolescentes, la administración de atomoxetina durante las comidas dio como resultado una Cmáx un 9% más baja. El volumen de distribución en estado constante después de la administración intravenosa es de 0,85 L/kg, lo cual indica que la atomoxetina se distribuye principalmente hacia el agua total del organismo. El volumen de distribución es similar en todo el rango de peso de los pacientes luego de la normatización por peso corporal. En concentraciones terapéuticas, el 98% de la atomoxetina en plasma se une a proteínas, principalmente la albúmina.
Metabolismo y eliminación: La atomoxetina se metaboliza principalmente a través de la vía enzimática CYP2D6. Los individuos con actividad reducida en esta vía (MLs) tienen concentraciones plasmáticas más elevadas de atomoxetina en comparación con los individuos que tienen actividad normal (MRs). Para los MLs, el ABC de la atomoxetina y Css máx son alrededor de 10 veces y 5 veces mayor, respectivamente, que en los MRs. Hay pruebas de laboratorio disponibles para identificar MLs de CYP2D6. La administración concomitante de atomoxetina con inhibidores potentes de la CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina o quinidina, da como resultado un aumento sustancial en la exposición plasmática de la atomoxetina, por lo que puede requerirse un ajuste de la dosis. La atomoxetina no inhibió ni indujo la vía de CYP2D6.
El principal metabolito oxidativo formado, independientemente del estado de CYP2D6, es el 4-hidroxiatomoxetina, el cual es glucuronizado. El 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del transportador de norepinefrina pero circula en el plasma en concentraciones mucho más bajas (el 1% de la concentración de la atomoxetina en MRs y el 0,1% de la concentración de atomoxetina en MLs).El 4-hidroxiatomoxetina es formado principalmente por CYP2D6, pero en los MLs, el 4-hidroxiatomoxetina es formado por varias otras enzimas del citocromo P450 a una tasa más lenta. El N-desmetilatomoxetina es formado por CYP2C19 y otras enzimas del citocromo P450, pero tiene una actividad farmacológica sustancialmente menor en comparación con la atomoxetina y circula en el plasma en concentraciones más bajas (5% de la concentración de atomoxetina en MRs y 45% de la concentración de atomoxetina en MLs).
El clearance medio aparente en plasma después de la administración oral en MRs adultos es de 0,35 L/h/kg y la vida media promedio es de 5,2 horas. Luego de la administración oral de atomoxetina en MLs, el clearance medio aparente es de 0,03 L/h/kg y la vida media de 21,6 horas. La vida media de eliminación del 4-hidroxiatomoxetina es similar a la del N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) en pacientes MR, mientras que la vida media del N-desmetilatomoxetina es mucho más prolongada en los metabolizadores lentos (34 a 40 horas).
La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurónido, en su mayoría en la orina (más del 80% de la dosis) y en menor grado en las heces (menos del 17% de la dosis). Sólo una pequeña fracción de atomoxetina se excreta como atomoxetina sin modificar (menos del 3% de la dosis), lo cual indica biotransformación.

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INDICACIONES                                       
 

Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (ADHD).



POSOLOGIA  

                                         

Tratamiento inicial:

Administración en niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso: Se deberá iniciar la administración de atomoxetina en una dosis diaria total de aproximadamente 0,5 mg/kg y se la deberá aumentar después de 3 días como mínimo hasta una dosis diaria total  de aproximadamente 1,2 mg/kg; ya sea en una sola dosis diaria por la mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última hora de la tarde. No se ha demostrado beneficio adicional para dosis superiores a 1,9 mg/kg/día.
La dosis diaria total en niños y adolescentes no deberá ser superior a 1,9 mg/kg o 100 mg, el que sea inferior.
Administración en niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y adultos: Se deberá iniciar la administración de atomoxetina en una dosis diaria total de 40 mg y se la deberá aumentar después de 3 días como mínimo hasta una dosis diaria total objetivo de aproximadamente 80 mg ya sea en una sola dosis diaria por la mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última hora de la tarde. Después de 2 a 4 semanas adicionales, se puede aumentar la dosis hasta 100 mg como máximo en pacientes que no hayan obtenido una respuesta óptima. No hay datos que sustenten que una dosis más alta sea más eficaz.
La dosis diaria total máxima recomendada en niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y adultos es de 100 mg.

 

Tratamiento de mantenimiento:
No hay evidencia disponible de los estudios controlados que indiquen cuánto tiempo los pacientes con ADHD deberán ser tratados con atomoxetina . Sin embargo, en general se acepta que el ADHD puede requerir tratamiento farmacológico por períodos prolongados. No obstante, el médico que elige usar atomoxetina por períodos prolongados deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente.
La seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg y de dosis diarias totales superiores a 150 mg no ha sido evaluada en forma sistemática.

Ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática: Para los pacientes con ADHD que tienen insuficiencia hepática (IH), se recomienda efectuar el ajuste posológico de la siguiente manera: Para pacientes con IH moderada (Child-Pugh Clase B), deberán reducirse las dosis inicial y objetivo al 50% de la dosis normal (para pacientes sin IH). Para pacientes con IH severa (Child-Pugh Clase C), la dosis inicial y las dosis objetivo deberán reducirse al 25% de la dosis normal (ver Poblaciones especiales en FARMACOCINETICA).

 

Ajuste de la dosis para utilizar con un inhibidor de la CYP2D6 potente: En niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso corporal tratados con inhibidores de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, el tratamiento con atomoxetina debe iniciarse en dosis de 0,5 mg/kg/día y solamente debe aumentarse a la dosis objetivo usual de 1,2 mg/kg/día si los síntomas no mejoran después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada.
En niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y en adultos tratados con inhibidores de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, el tratamiento con atomoxetina deberá iniciarse en dosis de 40 mg/día y solamente debe aumentarse a la dosis objetivo usual de 80 mg/día si los síntomas no mejoran después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada.
La atomoxetina puede ser discontinuada sin necesidad de hacerlo en forma gradual.

INTERACCIONES   

                                     

Actividad de la CYP2D6 y concentración plasmática de la atomoxetina:
La atomoxetina es metabolizada principalmente por la vía CYP2D6 en 4-hidroxiatomoxetina. En los MRs, los inhibidores de la CYP2D6 aumentan las concentraciones plasmáticas en estado constante de la atomoxetina con exposiciones similares a las observadas en los MLs. Puede requerirse ajustar la dosis de atomoxetina en los MRs cuando se la administra concomitantemente con inhibidores de la CYP2D6, por ej. paroxetina, fluoxetina, y quinidina. Los estudios in vitro sugieren que la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 a MLs no aumentará las concentraciones en plasma de la atomoxetina.
Efecto de la atomoxetina sobre las enzimas del citocromo P450: La atomoxetina no produjo una inhibición o inducción clínicamente importante de las enzimas del citocromo P450, incluidas CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 y CYP2C9.

 

Albuterol: El albuterol (600 mcg IV durante 2 horas) indujo aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Estos efectos fueron potenciados por la atomoxetina (60 mg administrados dos veces al día durante 5 días) y fueron más notables después de la administración concomitante inicial de albuterol y atomoxetina.

Alcohol: El consumo de etanol con atomoxetina no modificó los efectos tóxicos del etanol.

 

Desipramina: La administración concomitante de atomoxetina (40 ó 60 mg dos veces por día durante 13 días) con desipramina, un compuesto modelo para drogas metabolizadas por la CYP2D6 (dosis única de 50 mg) no alteró la farmacocinética de la desipramina. No se recomienda ajustar la dosis para las drogas metabolizadas por la CYP2D6.

Metilfenidato: La administración concomitante de metilfenidato con atomoxetina no aumentó los efectos cardiovasculares más que los observados con la administración del metilfenidato solo.

 

Midazolam: La administración concomitante de atomoxetina (60 mg dos veces por día durante 12 días) con midazolam, un compuesto modelo para las drogas metabolizadas por la CYP3A4, (dosis única de 5 mg) dio como resultado un aumento del 15% en el ABC de midazolam. No se recomienda ajustar la dosis para las drogas metabolizadas por la CYP3A.

Drogas con alta unión a proteínas plasmáticas: Se realizaron estudios in vitro sobre el desplazamiento de droga utilizando atomoxetina y otras drogas con alta unión a proteínas en concentraciones terapéuticas. La atomoxetina no afectó la unión de la warfarina, el ácido acetilsalicílico, la fenitoína, o el diazepam a la albúmina humana. Del mismo modo, estos compuestos tampoco afectaron la unión de la atomoxetina a la albúmina humana.

 

Drogas que afectan el pH gástrico: Las drogas que aumentan el pH gástrico (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio, omeprazol) no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad de atomoxetina.

Agentes presores: Debido a posibles efectos sobre la presión arterial, atomoxetina deberá ser utilizado con cuidado con agentes presores.

REACCIONES ADVERSAS         

            

Efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca:
La atomoxetina deberá ser utilizada con cuidado en pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedad cardiovascular o cerebrovascular debido a que puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca. El pulso y la presión arterial deberán ser medidos al inicio, luego de los aumentos de la dosis de atomoxetina, y periódicamente durante el tratamiento.

En estudios controlados con placebo en niños, los pacientes tratados con atomoxetina experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardíaca de alrededor de 6 latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. En la última visita del estudio antes de discontinuar la medicación, el 3,6% (12/335) de los pacientes tratados con atomoxetina tuvieron aumentos en la frecuencia cardíaca de por lo menos 25 latidos/minuto y una frecuencia cardíaca de por lo menos 110 latidos/minuto, en comparación con el 0,5% (1/204) de los pacientes tratados con placebo. En ningún paciente pediátrico se observó aumento de la frecuencia cardíaca de por lo menos 25 latidos/minutos y una frecuencia cardíaca de por lo menos 110 latidos/minuto en más de una ocasión.

 

Se identificó taquicardia como evento adverso en el 1,5% (5/340) de estos pacientes pediátricos en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes tratados con placebo. El aumento de la frecuencia promedio en los metabolizadores rápidos fue de 6,7 latidos/minuto, y en los metabolizadores lentos de 10,4 latidos/minuto.

Los pacientes pediátricos tratados con atomoxetina experimentaron aumentos promedio de alrededor de 1,5 mmHg en las presiones arteriales sistólica y diastólica en comparación con placebo. En la última visita del estudio antes de la discontinuación de la medicación, el 6,8% (22/234) de los pacientes pediátricos tratados con atomoxetina tuvieron mediciones elevadas de la presión arterial sistólica en comparación con el 3,0% (6/197) de los pacientes tratados con placebo. Se midieron presiones arteriales sistólicas elevadas en 2 o más ocasiones en el 8,6% (28/324) de los pacientes tratados con atomoxetina y en el 3,6% (7/197) de los pacientes tratados con placebo. En la última visita del estudio antes de la discontinuación de la medicación, el 2,8% (9/326) de los pacientes pediátricos tratados con atomoxetina tuvieron mediciones elevadas de la presión arterial diastólica en comparación con el 0,5% (1/200) de los pacientes tratados con placebo. Se midieron presiones arteriales diastólicas elevadas en 2 o más ocasiones en el 5,2% (17/326) de los pacientes tratados con atomoxetina y en el 1,5% (3/200) de los pacientes tratados con placebo (las mediciones elevadas de la presión arterial tanto sistólica como diastólica fueron definidas como las que superaban el percentilo 95º, estratificadas por edad, sexo y altura del percentilo - Grupo de Trabajo Nacional sobre Educación en Presión Arterial para el Control de la Hipertensión en Niños y Adolescentes).
En estudios controlados con placebo realizados en adultos, los pacientes tratados con atomoxetina experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardíaca de 5 latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. La taquicardia fue identificada como un evento adverso para el 3% (8/269) de estos pacientes adultos tratados con atomoxetina en comparación con el 0,8% (2/263) de los pacientes tratados con placebo.
Los pacientes adultos tratados con atomoxetina experimentaron aumentos promedio en las presiones arteriales sistólica (alrededor de 3 mm Hg) y diastólica (alrededor de 1 mm Hg) en comparación con el placebo. En la última visita del estudio antes de la discontinuación de la medicación, el 1,9% (5/258) de los pacientes adultos tratados con atomoxetina tuvo mediciones de la presión arterial sistólica Ž150 mm Hg en comparación con el 1,2% (3/256) de los pacientes tratados con placebo. En la última visita del estudio antes de discontinuar la medicación, el 0,8% (2/257) de los pacientes adultos tratados con atomoxetina tuvieron mediciones de la presión arterial diastólica Ž100 mm Hg en comparación con el 0,4% (1/257) de los pacientes tratados con placebo. En ningún paciente adulto se detectó presión arterial sistólica o diastólica elevada en más de una ocasión.

 

Se observó hipotensión ortostática en pacientes que recibían atomoxetina. En estudios controlados de corto plazo realizados en niños y adolescentes, el 1,8% (6/340) de los pacientes tratados con atomoxetina experimentó síntomas de hipotensión postural en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes tratados con placebo. Atomoxetina deberá ser utilizado con cuidado en cualquier condición que pueda predisponer a los pacientes a hipotensión.

Efectos sobre el flujo urinario: En estudios controlados del ADHD en adultos, los índices de retención urinaria (3%, 7/269) y de hesitación urinaria (3%, 7/269) aumentaron en los pacientes tratados con atomoxetina en comparación con los pacientes tratados con placebo (0%, 0/263). Dos pacientes adultos tratados con atomoxetina y ningún paciente tratado con placebo discontinuaron los estudios clínicos controlados debido a retención urinaria. Un síntoma de retención urinaria o hesitación urinaria deberá ser considerado potencialmente relacionado con la atomoxetina.

 

Eventos alérgicos: Si bien fueron infrecuentes, se informaron reacciones alérgicas como edema angioneurótico, urticaria y rash con el uso de atomoxetina.

Crecimiento: Durante el tratamiento con atomoxetina se deberá controlar el crecimiento. En estudios con tratamiento agudo (hasta 9 semanas), los pacientes tratados con atomoxetina perdieron 0,4 kg en promedio, mientras que los pacientes tratados con placebo aumentaron 1,5 kg en promedio. En un estudio controlado en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 1 de las 3 dosis de atomoxetina, el 1,3%, el 7,1%, el 19,3% y el 29,1% de los pacientes perdieron por lo menos el 3,5% de su peso corporal en los grupos tratados con placebo, y con dosis de 0,5; 1,2 y 1,8 mg/kg/día de atomoxetina, respectivamente. En los estudios con tratamiento agudo, los pacientes tratados con atomoxetina crecieron 0,9 cm en promedio, mientras que los pacientes tratados con placebo crecieron 1,1 cm en promedio. No hay datos controlados con placebo a largo plazo para evaluar el efecto de atomoxetina sobre el crecimiento. El peso y la estatura fueron evaluados en estudios abiertos de 12 y 18 meses, y se compararon las tasas de crecimiento promedio con las curvas de crecimiento normal. Los pacientes tratados con atomoxetina durante por lo menos 18 meses aumentaron 6,5 kg en promedio mientras que el percentilo del peso promedio disminuyó ligeramente de 68 a 60. Para este mismo grupo de pacientes, el aumento promedio de estatura fue de 9,3 cm con una leve disminución en el percentilo de la estatura promedio de 54 a 50. En los pacientes tratados durante por lo menos 6 meses, el aumento de peso promedio fue menor para los MLs en comparación con los MRs (+0,7 kg en comparación con +3,0 kg), mientras que el crecimiento promedio para los pacientes ML fue de 4,3 cm y el crecimiento promedio para los pacientes MR fue de 4,4 cm. Se desconoce si la estatura o el peso final en el adulto son afectados por el tratamiento con atomoxetina. Los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo deberán ser controlados y deberá considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que no crecen o aumentan de peso de manera satisfactoria.

CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS Y DETERIORO DE LA FERTILIDAD


Carcinogénesis: El clorhidrato de atomoxetina no fue carcinogénico en ratas y en ratones cuando se lo administró en la dieta durante 2 años en dosis promedio ponderadas en el tiempo de hasta 47 y 458 mg/kg/día, respectivamente. La dosis máxima utilizada en ratas es aproximadamente 8 y 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos para niños y adultos, respectivamente, sobre una base de mg/m2. Se calcula que los niveles plasmáticos (ABC) de la atomoxetina con esta dosis en ratas son 1,8 veces (metabolizadores rápidos) o 0,2 veces (metabolizadores lentos) la dosis máxima recomendada en humanos. La dosis máxima utilizada en ratones es aproximadamente 39 y 26 veces la dosis máxima recomendada en humanos para niños y adultos, respectivamente, sobre una base de mg/m2.
Mutagénesis: El clorhidrato de atomoxetina fue negativo en una batería de estudios de genotoxicidad que incluyeron una prueba de mutación inversa (Prueba de Ames), un ensayo de linfoma de ratón in vitro, una prueba de aberración cromosómica en células de ovarios de hámster chino, una prueba de síntesis del ADN no programada en hepatocitos de rata, y una prueba del micronúcelo in vivo en ratones. Sin embargo, se observó un leve aumento en el porcentaje de células ováricas de hámster chino con diplocromosomas, que sugería endorreduplicación (aberración numérica).
El metabolito clorhidrato de N-desmetilatomoxetina fue negativo en la Prueba de Ames, el ensayo de linfoma de ratón y la prueba de síntesis de ADN no programada.
Deterioro de la fertilidad: El clorhidrato de atomoxetina no deterioró la fertilidad en ratas cuando se lo administró en la dieta en dosis de hasta 57 mg/kg/día, lo cual es aproximadamente 6 veces la dosis máxima utilizada en humanos sobre una base mg/m2.
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ADVERTENCIAS ESPECIALES                 

 

Abuso y dependencia de fármacos: La atomoxetina no es una sustancia controlada.

Dependencia física y psicológica: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre abuso potencial en adultos que comparó los efectos de atomoxetina y placebo, atomoxetina no estuvo asociado con un patrón de respuesta que sugería propiedades estimulantes o euforizantes.

 

Los datos provenientes de estudios clínicos realizados en más de 2.000 niños, adolescentes y adultos con ADHD y en más de 1.200 adultos con depresión demostraron sólo incidentes aislados de desviación de uso o autoadministración inapropiada asociada con atomoxetina. No hay evidencia de síntoma de rebote o eventos adversos que sugieran un síndrome por discontinuación de la medicación o de abstinencia.

SOBREDOSIS                                        

Se desconocen los efectos de una sobredosis con una dosis mayor al doble de la dosis diaria máxima recomendada en humanos.
No se cuenta con información específica sobre el tratamiento de sobredosis con atomoxetina. Los pacientes con sobredosis de atomoxetina deberán ser controlados cuidadosamente y se les deberá proporcionar cuidado de apoyo. El vaciado gástrico y la administración repetida de carbón activado (con/sin agentes catárticos) pueden evitar la absorción sistémica.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano.

EMBARAZO                                         

 

No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La atomoxetina no deberá ser utilizado durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre justifique el posible riesgo para el feto.

LACTANCIA                                          

La atomoxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. Se desconoce si la atomoxetina se excreta en la leche materna. Se deberá tener cuidado si se administra atomoxetina a mujeres que amamantan.

 NIÑOS                                                   

 

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de atomoxetina en niños menores de 6 años de edad. La eficacia y la seguridad de atomoxetina después de 9 semanas y de 1 año de tratamiento, respectivamente, no ha sido evaluada en forma sistemática.



ANCIANOS                                            

 

La eficacia y seguridad de atomoxetina en pacientes geriátricos no ha sido aún establecida



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CONTRAINDICACIONES        

               

Hipersensibilidad: La atomoxetina está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la atomoxetina u otros componentes del producto (ver ADVERTENCIAS).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): atomoxetina no deberá ser tomado junto con un IMAO, ni dentro de las 2 semanas después de interrumpir la administración de un IMAO. No deberá iniciarse el tratamiento con un IMAO dentro de las 2 semanas después de interrumpir la administración de atomoxetina. Con otros fármacos que afectan las concentraciones cerebrales de monoaminas, se informaron casos de reacciones serias, a veces fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonos, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, y alteraciones en el estado mental que comprenden agitación extrema que progresa a delirio y coma) cuando se toman combinados con un IMAO. Algunos casos presentaron características que se asemejaban al síndrome neuroléptico maligno. Dichas reacciones pueden ocurrir cuando estos fármacos se administran concomitantemente o cercanos a su discontinuación.

 

Glaucoma de ángulo estrecho: En estudios clínicos, el uso de atomoxetina estuvo asociado con un mayor riesgo de midriasis y, por consiguiente, no se recomienda su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          

No conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.