Acido Valproico

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN      

                   

 

Antiepiléptico. Su actividad parece estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo.



FARMACOCINETICA     

                            

 

Vía oral, iv: Es absorbido rápidamente y casi por completo (Tmax=1-4 h). Los alimentos retrasan la absorción oral pero no la reducen. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-2 semanas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. Es metabolizado extensamente en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos inactivos, y en muy pequeña proporción en las heces y en el aire expirado. Su semivida de eliminación es de 5-20 h, siendo los pacientes que reciben otra terapia concomitante de anticonvulsivantes los que presentan los valores menores. 



INDICACIONES      

                                 

 

  - EPILEPSIA generalizadas o parciales:

  Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas.

 

  Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas en las formas Bravais-Jacksonianas) o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices).

  Parciales secundariamente generalizadas.

 

  Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut).

  - Convulsiones febriles de la infancia.

 

  - Tics infantiles.

La presentación inyectable debe reservarse para pacientes inconscientes y situaciones en las que la administración oral no es posible temporalmente, reemplazándose por la presentación oral tan pronto como sea posible. También podrá recurrirse a la presentación inyectable en situaciones urgentes en que se precise una rápida inducción terapéutica. 

 

 

POSOLOGIA              (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía oral:.

 

  -Adultos y adolescentes: iniciar con 200 mgrs en tres tomas/día e incrementar 300 a 500 mgrs cada 3 días, hasta llegar a una dosis de 1000 a 3000 mgrs/día en 2 o 3 tomas.

  -Niños y lactantes: iniciar con 15 mgrs/kp/día e incrementar 10 a 15 mgrs cada 3 a 5 días, hasta llegar a una dosis de 30 a 50 mgrs/kp/día (en epilepsias graves, como el Sx de West, las dosis se pueden incrementar hasta 200 mgrs/kp/día con control estricto de la función hepática y pancreática)

 

Si se inicia tratamento en pacientes sin otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria deberá efectuarse gradualmente, incrementando la dosis inical cada 4-7 días hasta posología óptima. Si se trata de pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, introducir valproico progresivamente durante 2-8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o 1/4 parte la dosis del antiepiléptico en uso, sobre todo en caso de fenobarbital o fenitoína. Las modificaciones de dosis se harán cada 4-7 días.

En mujeres que deseen un embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas.

 

Formas "crono": Administración única diaria en caso de epilepsias controladas con 20-30 mg/kg. En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria se realizará progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3 días hasta posología óptima en el plazo de una semana. En pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, proceder como se explica con las formas entéricas. En las mujeres que deseen embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas. En el caso de que sea necesaria politerapia, tener en cuenta las interacciones. Sustitución formas entéricas por formas "crono": se aconseja mantener la misma dosis diaria.



Vía iv:.

 

  - Adultos y adolescentes: en pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará la forma inyectable en perfusión continua, de 4-6 h después de la toma oral, siguiendo la misma pauta posológica establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5-1 mg/kg/h. En el resto de pacientes, administrar en forma de inyección lenta (3-5 min) a razón de 400-800 mg en función del peso (15 mg/kg) para continuar tras 30 min con perfusión continua a 1 mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg/día.

  - Niños y lactantes: 20-30 mg/kg, según las pautas anteriores.

 

  - Ancianos: 15-20 mg/kg, según las pautas anteriores.

  La terapia oral se deberá instaurar lo más pronto posible.

 

  - Normas para la correcta administración:

  Formas orales: La administración se realizará preferentemente en el curso de las comidas con un poco de agua.

 

  Vía IV: reconstituir la preparación inyectando en la ampolla el disolvente suministrado. La concentración de la solución reconstuida será de 95 mg/ml. Las soluciones para perfusión con valproato se utilizarán en las 24 h siguentes tras la reconstitución, desechando la fracción restante. La solución es compatible con ClNa 0,9 mg/100 ml; glucosa 5 g/100 ml, 10 g/100 ml, 20 g/100 ml y 30 g/100 ml; glucosa 2,55 g + ClNa 0,45 g/100 ml; bicarbonato sódico 0,14 g/100 ml; trometalol 3,66 g + ClNa 0,172 g/100 ml; todas ellas a razón de dosis de 400 mg de valproato inyectable disuelto en 500 ml de las siguentes soluciones (salvo 250 ml de trometalol).



  INTERACCIONES    

                                            

 

El ácido valproico se metaboliza a nivel hepático, pudiendo interaccionar sobre el metabolismo de otros fármacos, actuando como inhibidor. Existen datos clínicos de esta interacción, en la que se puede potenciar la acción y/o la toxicidad de los siguientes fármacos:

  - Antagonistas del calcio (nimodipina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina, nortriptilina), antiepilépticos (carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina, primidona), antivirales (zidovudina).

 

  Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos de acción, con los siguientes fármacos:

  - Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (38%) de valproico, con posible inhibición de su efecto, por reducción de su absorción.

 

  - Anticoagulantes orales (warfarina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación del efecto anticoagulante, con posible potenciación de su toxicidad, por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.

  - Antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, metotrexato): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproico, con posible inhibición de su efecto, por disminución de su absorción.

 

  - Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam): hay estudios en los que se ha registrado una potenciación de los efectos depresores, por adición de sus efectos sobre los receptores a nivel del sistema nervioso central.

  - Clorpromazina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con posible potenciación de la toxicidad, por inhibición de su metabolsimo hepático.

 

  - Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con posible inhibición de su efecto, por posible inhibición del metabolismo hepático.

  - Eritromicina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de valproato, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

 

  - Etosuximida: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida, con potenciación de su toxicidad, por posible desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.

  - Felbamato: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la biodisponibilidad y niveles plasmáticos de valproico, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

 

  - Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.

  - Resinas de intercambio iónico (colestiramina): hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproato, por disminución de su absorción.

 

  - Salicilatos (acetilsalicílico, ácido): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con potenciación de su acción y/o toxicidad, por competición a nivel de excreción renal.

  - Topiramato: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de ambos medicamentos, por posible inducción mútua de su metabolismo hepático.

 

  El ácido valproico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

  - Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, gamma glutamiltransferasa (GGT), HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, fenobarbital, fenitoína, primidona, testosterona y globulina de unión a hormonas sexuales. Reducción (biológica) de albúmina, carbamazepina, testosterona libre, cuerpos cetónicos, LDL colesterol, fenitoína, prolactina, tiroxina, triglicéridos y triiodotironina.



 

   REACCIONES ADVERSAS       

              

Los efectos adversos del ácido valproico son, en general, frecuentes, moderadamente importantes y, en algunos casos, graves.

 

En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al aparato digestivo. Los efectos adversos más característicos son:

  -Frecuentemente (10-25%): NAUSEAS, VOMITOS, DIARREA, CALAMBRES ABDOMINALES, ESTREÑIMIENTO, principalmente al inicio del tratamiento.

 

  -Ocasionalmente (1-9%): POLIFAGIA con AUMENTO DE PESO, TEMBLOR, SOMNOLENCIA, ATAXIA, CONFUSION, CEFALEA, TROMBOPENIAy prolongación del tiempo de hemorragia (ALTERACIONES DE LA COAGULACION) ; HEPATOTOXICIDAD e INSUFICIENCIA HEPATICA (en algún caso, fatales), principalmente en niños menores de 2 años y durante los 6 primeros meses de tratamiento, con incremento de los valores de enzimas hepáticos (INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS) .

  -Raramente (<1%): LEUCOPENIA, ANEMIA APLASICA, HIPERGLUCEMIA, HIPERBILIRRUBINEMIA, PANCREATITIS, GALACTORREA, METRORRAGIA ocasional, AMENORREA, ALOPECIA, ERITEMA MULTIFORME, FOTODERMATITIS.

 

  El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de ICTERICIA o HIPERAMONEMIA.



ADVERTENCIAS ESPECIALES                   

Se recomiendan monitorizaciones periódicas de la función hepática, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Así mismo, deben realizarse recuentos periódicos sanguíneos. Evitar la suspensión brusca de tramientos prolongados, pueden precipitar crisis convulsiva. No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

 

  EMBARAZO                                          

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos. No se ha establecido la seguridad del uso de valproico y sus derivados en embarazadas. El uso de ácido valproico y sus derivados puede causar defectos del tubo neuronal (p. ej, espina bífida); varios estudios han demostrado que el riesgo absoluto de producirse estos defectos en niños cuyas madres recibieron valproato o sus derivados entre los días 17 y 30 después de la fertilización es del 1-2%. También se han registrado otras anomalías congénitas (defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, otras anomalías), aunque no se disponen de datos suficientes para determinar la incidencia. También necesita investigación adicional sobre otros problemas detectados, tales como retraso del crecimiento intrauterino, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, distrés fetal o neonatal y afibrogenemia. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos. En el caso particular del ácido valproico y sus derivados se recomienda especialmente suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

 

  LACTANCIA                                          

El ácido valproico y su sal, valproato sódico, se excretan con la leche materna en bajas concentraciones (de un 1-10% las plasmáticas maternas). No se han registrado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de ácido valproico compatible con la lactancia materna, no obstante se recomienda control clínico.

 

  NIÑOS                                                   

Los niños menores de 2 años con epilepsia severa, y sobre todo, con epilepsia asociada a lesiones cerebrales, retraso psíquico y/o una enfermedad metabólica o degenerativa de origen genético, presentan un riesgo incrementado de desarrollar hepatotoxicidad. Este riesgo disminuye con la edad y se debe utilizarse con precaución y en monoterapia en niños menores de 3 años, evaluándose en los mismos, el cociente riesgo-beneficio de esta terapia.

 

  ANCIANOS                                            

Los pacientes geriátricos tienden a presentar mayores concentraciones de ácido valproico libre y aclaramientos intrínsecos más bajos, lo que indica una reducción de la capacidad para metabolizar valproato y una disminución de la albúmina sérica. Uso aceptado, no obstante, estos pacientes podrían necesitar dosis diarias menores, así como el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas en el límite terapéutico menor.



 

  CONTRAINDICACIONES           

              

  - Alergia a valproico o a valpromida.

 

  - INSUFICIENCIA HEPATICA o historial familiar de disfunción hepática grave: debido a su alto riesgo de producir hepatotoxicidad.

  PRECAUCIONES                                     

 

  - INSUFICIENCIA RENAL: pueden aumentar las concentraciones séricas libres de ácido valproico, debiendo disminuir, en consecuencia, la posología.

  - LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: su utilización deberá valorarse, en función del balance beneficio-riesgo, dado que muy excepcionalmente se han registrado manifestaciones inmunológicas con valproato.

 

  - PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

  - DOLOR ABDOMINAL agudo: antes de una posible actuación quirúrgica, se recomienda determinar la amilasemia, ya que excepcionalmente se ha descrito algún caso de pancreatitis.



 

  EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

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